研究背景和目的口腔惡性腫瘤發(fā)病率約占全身惡性腫瘤發(fā)病率的5%,舌鱗狀細胞癌(tongue squamous cell carcinoma,TSCC)是口腔頜面部最常見的惡性腫瘤,其常在腫瘤早期即發(fā)生轉(zhuǎn)移,且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高,嚴(yán)重影響患者的治療和預(yù)后。溴結(jié)構(gòu)域蛋白4(bromodomain containing 4,BRD4)是溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域(bromodomain and extraterminal domain,BET)家族中研究最多的一個成員。它可以通過兩個串聯(lián)的溴結(jié)構(gòu)域模塊識別組蛋白H3和H4中的乙酰化賴氨酸殘基,引起染色質(zhì)重塑,進而調(diào)控細胞周期和DNA的復(fù)制、修復(fù)及轉(zhuǎn)錄。JQ1是BET家族的小分子抑制劑,其對BRD4的作用最強,可以競爭性的與BRD4中溴結(jié)構(gòu)域結(jié)合,從而使BRD4蛋白和組蛋白中乙�；馁嚢彼岱蛛x,進而干擾BRD4發(fā)揮其生物學(xué)作用[1]。目前,在多種腫瘤細胞中都已經(jīng)發(fā)現(xiàn)JQ1可以作為BRD4的特異性抑制劑從而產(chǎn)生較為明確的抗癌作用。c-Myc是最早發(fā)現(xiàn)的原癌基因之一,是Myc家族中的重要成員,其可以與一些編碼和非編碼RNA的啟動子調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)合,行使其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能,從而促進細胞的增殖和分化。在許多惡性腫瘤中都可以看到c-Myc的高表達,其被認(rèn)為與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后都密切相關(guān)。EMT是指上皮細胞在特定條件下轉(zhuǎn)化成為具有間充質(zhì)表型細胞的生物學(xué)過程,其被認(rèn)為是腫瘤細胞獲得遷徙和侵襲能力的關(guān)鍵。大量研究表明Twist基因是誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的主要參與者,其蛋白結(jié)構(gòu)具有高度保守性,是堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix,bHLH)轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員。隨著Twist相關(guān)信號通路與惡性腫瘤關(guān)系研究的不斷深入,其在腫瘤的診斷、治療及預(yù)后評價的作用逐漸被人重視。本實驗檢測舌鱗狀細胞癌中BRD4、c-Myc及Twist的表達,分析其與舌鱗狀細胞癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系,并對其進行相關(guān)性研究;采用不同濃度的BRD4抑制劑JQ1對舌鱗癌細胞系進行處理,檢測JQ1處理對舌鱗狀細胞癌的增殖、侵襲、細胞周期及凋亡的影響;檢測JQ1處理、BRD4過表達及干擾表達后對舌鱗癌細胞中c-Myc、Twist及EMT相關(guān)蛋白表達的影響。初步探討B(tài)RD4在舌鱗狀細胞癌發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的作用,并進一步了解BRD4抑制劑JQ1影響舌鱗狀細胞癌的分子生物學(xué)機制,驗證BRD4抑制劑用于舌鱗狀細胞癌治療的可行性,為開發(fā)安全有效的舌鱗狀細胞癌新型靶向治療方法提供思路。材料和方法1.BRD4在舌鱗狀細胞癌中表達的研究使用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測122例舌鱗狀細胞癌組織標(biāo)本中BRD4的表達,并對其進行統(tǒng)計學(xué)分析,分析其與舌鱗狀細胞癌患者的性別、年齡、原發(fā)腫瘤范圍、有無轉(zhuǎn)移(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移)及病理學(xué)分級的關(guān)系。使用免疫熒光細胞化學(xué)技術(shù)檢測舌鱗癌細胞系Cal27和HN6中BRD4的表達。2.BRD4抑制劑JQ1影響舌鱗狀細胞癌細胞增殖、侵襲、細胞周期及轉(zhuǎn)移的研究使用CCK8技術(shù)檢測不同濃度的JQ1對Cal27、HN6舌鱗癌細胞系增殖能力的影響;使用Transwell實驗檢測不同濃度的JQ1對Cal27、HN6細胞系侵襲能力的影響;使用流式細胞技術(shù)檢測JQ1對Cal27、HN6細胞系細胞周期及細胞凋亡的影響,并使用Western blotting檢測JQ1對Cal27、HN6細胞系細胞凋亡相關(guān)蛋白caspase-3表達的影響。3.BRD4抑制劑JQ1影響舌鱗狀細胞癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移的分子機制研究實驗一BRD4抑制劑JQ1通過影響癌基因c-Myc影響舌鱗狀細胞癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移使用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測122例舌鱗狀細胞癌組織標(biāo)本中c-Myc的表達,分析其與舌鱗狀細胞癌患者的性別、年齡、原發(fā)腫瘤范圍、有無轉(zhuǎn)移及病理學(xué)分級的關(guān)系;分析其與BRD4的相關(guān)性。通過轉(zhuǎn)染Cal27細胞BRD4過表達質(zhì)粒、shRNA,構(gòu)建BRD4過表達及干擾表達Cal27細胞系。使用qRT-PCR技術(shù)檢測不同濃度的BRD4蛋白抑制劑JQ1對舌鱗狀細胞癌細胞系Cal27中c-Myc mRNA表達的影響,檢測BRD4過表達及干擾表達Cal27細胞系中c-Myc mRNA表達變化;使用Western blotting技術(shù)檢測不同濃度的BRD4蛋白抑制劑JQ1對舌鱗狀細胞癌細胞系Cal27中c-Myc蛋白質(zhì)表達的影響,檢測BRD4過表達及干擾表達Cal27細胞系中c-Myc蛋白質(zhì)表達變化。實驗二BRD4抑制劑JQ1通過影響Twist促進上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化影響舌鱗狀細胞癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移使用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測122例舌鱗狀細胞癌組織標(biāo)本中Twist的表達,分析其與舌鱗狀細胞癌患者的性別、年齡、原發(fā)腫瘤范圍、有無轉(zhuǎn)移及病理學(xué)分級的關(guān)系;分析其與BRD4的相關(guān)性。通過轉(zhuǎn)染Cal27細胞BRD4過表達質(zhì)粒、shRNA,構(gòu)建BRD4過表達及干擾表達Cal27細胞系。使用qRT-PCR技術(shù)檢測不同濃度的BRD4蛋白抑制劑JQ1對舌鱗狀細胞癌細胞系Cal27中Twist、細胞間質(zhì)標(biāo)記基因Fibronectin、MMP9和上皮性標(biāo)記基因E-cadherin的基因表達變化,檢測BRD4過表達及干擾表達Cal27細胞系中Twist、Fibronectin、MMP9 和 E-cadherin 的基因表達變化;使用 Western blotting技術(shù)檢測不同濃度的BRD4蛋白抑制劑JQ1對舌鱗狀細胞癌細胞系Cal27中Twist蛋白質(zhì)表達的影響,檢測BRD4過表達及干擾表達Cal27細胞系中Twist、Fibronectin、MMP9 和 E-cadherin 蛋白質(zhì)表達變化。結(jié)果1.BRD4在舌鱗狀細胞癌中表達的研究免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示:122例舌鱗癌組織中,BRD4陽性表達為66例,其表達與性別和年齡不相關(guān),而與腫瘤的原發(fā)腫瘤范圍、有無轉(zhuǎn)移和病理學(xué)分級相關(guān)。免疫熒光細胞化學(xué)顯示BRD4在舌鱗癌細胞系Cal27和HN6中均呈陽性表達。2.BRD4抑制劑JQ1影響舌鱗狀細胞癌細胞增殖、侵襲、細胞周期及轉(zhuǎn)移的研究(1)舌鱗癌細胞系Cal27、HN6中加入不同濃度的JQ1培養(yǎng)1天、2天、3天、4天、5天后,CCK8檢測細胞增殖發(fā)現(xiàn):與對照組相比,不同濃度的JQ1對腫瘤細胞均有抑制效果,且實驗組的細胞增殖抑制效果隨著藥物濃度增加和作用時間延長而增強,呈現(xiàn)時間-劑量依賴性。(2)舌鱗癌細胞系Cal27、HN6中加入不同濃度的JQ1培養(yǎng)48h后,進行Transwell實驗,結(jié)果顯示:與對照組相比,不同濃度的JQ1對腫瘤細胞的侵襲能力均有抑制效果,且效果隨藥物濃度的增加而增強。(3)舌鱗癌細胞系Cal27、HN6中加入不同濃度的JQ1培養(yǎng)24 h后,進行流式細胞檢測細胞周期,結(jié)果顯示G1期的細胞比例增高,而S期的細胞比例降低。(4)舌鱗癌細胞系Cal27、HN6中加入JQ1(0.5μM)培養(yǎng)48h后,進行流式細胞檢測細胞凋亡,結(jié)果示實驗組細胞早期凋亡的比例較對照組增加。(5)舌鱗癌細胞系Cal27、HN6中加入不同濃度的JQ1培養(yǎng)24 h后,檢測細胞凋亡相關(guān)蛋白caspase-3,結(jié)果顯示實驗組細胞caspase-3的表達較對照組增加,并且隨藥物濃度的增加caspase-3的表達也逐漸增加。3.BRD4抑制劑JQ1影響舌鱗狀細胞癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移的分子機制研究實驗一 BRD4抑制劑JQ1通過影響癌基因c-Myc影響舌鱗狀細胞癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移(l)免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示:122例舌鱗癌組織中,c-Myc陽性表達為87例,其表達與性別和年齡不相關(guān),而與腫瘤的原發(fā)腫瘤范圍、有無轉(zhuǎn)移和病理學(xué)分級相關(guān)。統(tǒng)計學(xué)分析c-Myc的表達與BRD4的表達正相關(guān)。(2)與對照組(DMSO)相比,舌鱗癌細胞系Cal27與不同濃度JQ1共同培養(yǎng)24 h及48 h后,c-Myc的mRNA和蛋白質(zhì)表達量均降低,且隨藥物的濃度的增加效果逐漸增強。(3)BRD4過表達Cal27細胞系中c-Myc基因表達量和蛋白表達量都升高。(4)BRD4干擾表達Cal27細胞系中c-Myc基因表達量和蛋白表達量都降低。實驗二BRD4抑制劑JQ1通過影響Twist促進上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化影響舌鱗狀細胞癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移(l)免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示:122例舌鱗癌組織中,Twist陽性表達為78例,其表達與患者的性別、年齡不相關(guān),而與腫瘤的原發(fā)腫瘤范圍、有無轉(zhuǎn)移和病理學(xué)分級相關(guān)。統(tǒng)計學(xué)分析Twist的表達與BRD4的表達正相關(guān)。(2)與對照組(DMSO)相比,舌鱗癌細胞系Cal27與不同濃度JQ1共同培養(yǎng)24及48 h后,Twist的mRNA和蛋白質(zhì)的表達量均降低,且隨藥物濃度的增加效果增強。(3)BRD4過表達Cal27細胞系中Twist基因表達量和蛋白表達量都升高。(4)BRD4干擾表達Cal27細胞系中Twist的基因表達量和蛋白表達量都降低。(5)JQ1處理后,Cal27細胞中細胞間質(zhì)標(biāo)記基因Fibronectin和MMP9表達下降,上皮性標(biāo)記基因E-cadherin的表達上升。(6)BRD4過表達后Cal27細胞中細胞間質(zhì)標(biāo)記基因Fibronectin和MMP9表達上升,上皮性標(biāo)記基因E-cadherin的表達下降。(7)BRD4干擾表達后Cal27細胞中細胞間質(zhì)標(biāo)記基因Fibronectin和MMP9表達下降,上皮性標(biāo)記基因E-cadherin的表達上升。結(jié)論1.BRD4在舌鱗狀細胞癌中高表達,其可能成為舌鱗狀細胞癌治療的靶點。2.BRD4抑制劑JQ1能夠抑制舌鱗癌細胞的增殖、侵襲,促進其凋亡,且影響其細胞周期。3.BRD4抑制劑JQ1能夠抑制舌鱗癌細胞系中癌基因c-Myc的表達,BRD4過表達使Cal27細胞中c-Myc表達上升。BRD4干擾表達使Cal27細胞中c-Myc表達下降。提示JQ1對舌鱗癌細胞增殖、侵襲、凋亡及細胞周期的影響可能是通過BRD4對c-Myc的表達影響介導(dǎo)的。4.BRD4抑制劑JQ1能夠抑制舌鱗癌細胞系中Twist的表達,JQ1處理和BRD4干擾表達后Cal27細胞中Twist及細胞間質(zhì)標(biāo)記基因Fibronectin和MMP9表達下降,上皮性標(biāo)記基因E-cadherin的表達上升。BRD4過表達后Cal27細胞中Twist及細胞間質(zhì)標(biāo)記基因Fibronectin和MMP9表達上升,上皮性標(biāo)記基因E-cadherin的表達下降。提示BRD4通過影響Twist對EMT的調(diào)控可能是JQ1影響舌鱗癌細胞侵襲的重要途徑。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R739.86
【部分圖文】：

系Ｃａｌ２７和ＨＮ６為研究材料，通過免疫熒光細胞化學(xué)方法對其進行研究，研究??結(jié)果顯示ＢＲＤ４在舌鱗癌細胞系Ｃａｌ２７和ＨＮ６中陽性高表達，并且ＢＲＤ４定位??于細胞核內(nèi)，且在核仁中呈現(xiàn)明顯的不表達（圖１－２）。??２７??

麵??＾?．，?ｘ＜ｙｍ??圖１－１?ＢＲＤ４免疫組織化學(xué)實驗結(jié)果??（Ａ）正常舌粘膜組織；（Ｂ）舌鱗狀細胞癌組織??Ｆｉｇｕｒｅｌ－１?Ｔｈｅ?ｒｅｓｕｌｔｓ?ｏｆ?ＢＲＤ４?ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｉｙ??（Ａ）?Ｎｏｒｍａｌ?ｔｏｎｇｕｅ?ｍｕｃｏｓａ；?（Ｂ）?Ｔｏｎｇｕｅ?ｓｑｕａｍｏｕｓ?ｃｅｌｌ?ｃａｒｃｉｎｏｍａ??為了進一步研究性別、年齡、原發(fā)腫瘤范圍等因素與ＢＲＤ４蛋白表達相關(guān)性，??我們將樣本進行分組，分別將舌鱗癌組織切片按照性別、年齡、原發(fā)腫瘤范圍、??有無轉(zhuǎn)移和病理學(xué)分級進行分組討論。具體分組標(biāo)準(zhǔn)為：性別組以男女為分組標(biāo)??準(zhǔn)；年齡組�。担禋q作為分界點，大于及等于５５歲為一組，小于５５歲為一組；??原發(fā)腫瘤范圍以第八版ＵＩＣＣ腫瘤分期中舌癌的ＴＮＭ分期標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，Ｔ１＋Ｔ２??為一組，Ｔ３＋Ｔ４為一組；有無轉(zhuǎn)移組包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移，所有患者至少??術(shù)后隨訪一年，并結(jié)合術(shù)后淋巴結(jié)清掃后病理報告，術(shù)后病理報告有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移??及術(shù)后一年內(nèi)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移者為一組，一年內(nèi)未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移者為一組。??病理學(xué)分級參照世界衛(wèi)生組織病理分化標(biāo)準(zhǔn)分為高中低分化

侵襲細胞數(shù)為（４０．２７±４．３２），０．５?ｐＭＪＱｌ處理４８ｈ后，侵襲細胞數(shù)為（３５．３２±３．６７），??ｌｐＭＪＱｌ處理４８ｈ后，侵襲細胞數(shù)為（２６．７８±３．１１），均低于對照組，具有統(tǒng)計??學(xué)差異（尸＜０．０５）（圖２－２）。實驗結(jié)果表明ＪＱ１處理可以降低Ｃａｌ２７和ＨＮ６細??胞的侵襲能力。??Ａ?Ｂ??ＤＭＳＯ?乂＇｜?’?Ｏ．ｌｎＭ?Ｈ?？〇??編麗、ｉ．?ｈ??１．＿誦＿?１１?Ｉ?Ｉ?Ｌ??ＤＭＳＯ?０?ＩｍＭ?０?５ｍＭ??ｃ?Ｄ??：麵於＿?ｒ°?Ｉ??．；■＊：．■?．?１?４０?？?Ｉ?＾??＇ＩＩＩ??崎也?ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ??ｆ?？？?Ｐ?？ｙ：?？化５恤、？，？？？？?ｉ?Ｊ?ＤＭＳＯ?０?０．５ｆ？Ｍ?ＩｊｔＭ??圖２－２?ＪＱｌ處理對Ｃａｌ２７和ＨＮ６細胞侵襲力的抑制作用??（Ａ）不同濃度ＪＱ１?（０?ｊｉＭ、０．１?ｎＭ、０．５?ｐＭ、１?ｊｉＭ）處理Ｃａｌ２７細胞系；（Ｂ）不同濃度??ＪＱｌ?（〇ｎＭ、０．１?ｎＭ、０．５ｎＭ、］?ｎＭ）處理Ｃａｌ２７細胞系后侵襲細胞數(shù)的統(tǒng)計分析；（Ｃ）??不同濃度ＪＱｌ?（ＯｇＭ、０．１?ｎＭ、０．５?｜ｉＭ、１?ｎＭ）處理ＨＮ６細胞系；（Ｄ）不同濃度ＪＱ１?（０??ＨＭ、Ｏ．ｌｆｉＭ、０．５ｎＭ、ｌｊｉＭ）處理ＨＮ６細胞系后侵襲細胞數(shù)的統(tǒng)計分析；統(tǒng)計分析時與??ＤＭＳＯ處理相比
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本文編號：2843444