研究背景和目的口腔惡性腫瘤發(fā)病率約占全身惡性腫瘤發(fā)病率的5%,舌鱗狀細(xì)胞癌(tongue squamous cell carcinoma,TSCC)是口腔頜面部最常見的惡性腫瘤,其常在腫瘤早期即發(fā)生轉(zhuǎn)移,且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高,嚴(yán)重影響患者的治療和預(yù)后。溴結(jié)構(gòu)域蛋白4(bromodomain containing 4,BRD4)是溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域(bromodomain and extraterminal domain,BET)家族中研究最多的一個(gè)成員。它可以通過兩個(gè)串聯(lián)的溴結(jié)構(gòu)域模塊識(shí)別組蛋白H3和H4中的乙�；嚢彼釟埢�,引起染色質(zhì)重塑,進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞周期和DNA的復(fù)制、修復(fù)及轉(zhuǎn)錄。JQ1是BET家族的小分子抑制劑,其對BRD4的作用最強(qiáng),可以競爭性的與BRD4中溴結(jié)構(gòu)域結(jié)合,從而使BRD4蛋白和組蛋白中乙�；馁嚢彼岱蛛x,進(jìn)而干擾BRD4發(fā)揮其生物學(xué)作用[1]。目前,在多種腫瘤細(xì)胞中都已經(jīng)發(fā)現(xiàn)JQ1可以作為BRD4的特異性抑制劑從而產(chǎn)生較為明確的抗癌作用。c-Myc是最早發(fā)現(xiàn)的原癌基因之一,是Myc家族中的重要成員,其可以與一些編碼和非編碼RNA的啟動(dòng)子調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)合,行使其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能,從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化。在許多惡性腫瘤中都可以看到c-Myc的高表達(dá),其被認(rèn)為與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后都密切相關(guān)。EMT是指上皮細(xì)胞在特定條件下轉(zhuǎn)化成為具有間充質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過程,其被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞獲得遷徙和侵襲能力的關(guān)鍵。大量研究表明Twist基因是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的主要參與者,其蛋白結(jié)構(gòu)具有高度保守性,是堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix,bHLH)轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員。隨著Twist相關(guān)信號通路與惡性腫瘤關(guān)系研究的不斷深入,其在腫瘤的診斷、治療及預(yù)后評價(jià)的作用逐漸被人重視。本實(shí)驗(yàn)檢測舌鱗狀細(xì)胞癌中BRD4、c-Myc及Twist的表達(dá),分析其與舌鱗狀細(xì)胞癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系,并對其進(jìn)行相關(guān)性研究;采用不同濃度的BRD4抑制劑JQ1對舌鱗癌細(xì)胞系進(jìn)行處理,檢測JQ1處理對舌鱗狀細(xì)胞癌的增殖、侵襲、細(xì)胞周期及凋亡的影響;檢測JQ1處理、BRD4過表達(dá)及干擾表達(dá)后對舌鱗癌細(xì)胞中c-Myc、Twist及EMT相關(guān)蛋白表達(dá)的影響。初步探討B(tài)RD4在舌鱗狀細(xì)胞癌發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的作用,并進(jìn)一步了解BRD4抑制劑JQ1影響舌鱗狀細(xì)胞癌的分子生物學(xué)機(jī)制,驗(yàn)證BRD4抑制劑用于舌鱗狀細(xì)胞癌治療的可行性,為開發(fā)安全有效的舌鱗狀細(xì)胞癌新型靶向治療方法提供思路。材料和方法1.BRD4在舌鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)的研究使用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測122例舌鱗狀細(xì)胞癌組織標(biāo)本中BRD4的表達(dá),并對其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,分析其與舌鱗狀細(xì)胞癌患者的性別、年齡、原發(fā)腫瘤范圍、有無轉(zhuǎn)移(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)及病理學(xué)分級的關(guān)系。使用免疫熒光細(xì)胞化學(xué)技術(shù)檢測舌鱗癌細(xì)胞系Cal27和HN6中BRD4的表達(dá)。2.BRD4抑制劑JQ1影響舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖、侵襲、細(xì)胞周期及轉(zhuǎn)移的研究使用CCK8技術(shù)檢測不同濃度的JQ1對Cal27、HN6舌鱗癌細(xì)胞系增殖能力的影響;使用Transwell實(shí)驗(yàn)檢測不同濃度的JQ1對Cal27、HN6細(xì)胞系侵襲能力的影響;使用流式細(xì)胞技術(shù)檢測JQ1對Cal27、HN6細(xì)胞系細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡的影響,并使用Western blotting檢測JQ1對Cal27、HN6細(xì)胞系細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白caspase-3表達(dá)的影響。3.BRD4抑制劑JQ1影響舌鱗狀細(xì)胞癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究實(shí)驗(yàn)一BRD4抑制劑JQ1通過影響癌基因c-Myc影響舌鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移使用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測122例舌鱗狀細(xì)胞癌組織標(biāo)本中c-Myc的表達(dá),分析其與舌鱗狀細(xì)胞癌患者的性別、年齡、原發(fā)腫瘤范圍、有無轉(zhuǎn)移及病理學(xué)分級的關(guān)系;分析其與BRD4的相關(guān)性。通過轉(zhuǎn)染Cal27細(xì)胞BRD4過表達(dá)質(zhì)粒、shRNA,構(gòu)建BRD4過表達(dá)及干擾表達(dá)Cal27細(xì)胞系。使用qRT-PCR技術(shù)檢測不同濃度的BRD4蛋白抑制劑JQ1對舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系Cal27中c-Myc mRNA表達(dá)的影響,檢測BRD4過表達(dá)及干擾表達(dá)Cal27細(xì)胞系中c-Myc mRNA表達(dá)變化;使用Western blotting技術(shù)檢測不同濃度的BRD4蛋白抑制劑JQ1對舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系Cal27中c-Myc蛋白質(zhì)表達(dá)的影響,檢測BRD4過表達(dá)及干擾表達(dá)Cal27細(xì)胞系中c-Myc蛋白質(zhì)表達(dá)變化。實(shí)驗(yàn)二BRD4抑制劑JQ1通過影響Twist促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化影響舌鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移使用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測122例舌鱗狀細(xì)胞癌組織標(biāo)本中Twist的表達(dá),分析其與舌鱗狀細(xì)胞癌患者的性別、年齡、原發(fā)腫瘤范圍、有無轉(zhuǎn)移及病理學(xué)分級的關(guān)系;分析其與BRD4的相關(guān)性。通過轉(zhuǎn)染Cal27細(xì)胞BRD4過表達(dá)質(zhì)粒、shRNA,構(gòu)建BRD4過表達(dá)及干擾表達(dá)Cal27細(xì)胞系。使用qRT-PCR技術(shù)檢測不同濃度的BRD4蛋白抑制劑JQ1對舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系Cal27中Twist、細(xì)胞間質(zhì)標(biāo)記基因Fibronectin、MMP9和上皮性標(biāo)記基因E-cadherin的基因表達(dá)變化,檢測BRD4過表達(dá)及干擾表達(dá)Cal27細(xì)胞系中Twist、Fibronectin、MMP9 和 E-cadherin 的基因表達(dá)變化;使用 Western blotting技術(shù)檢測不同濃度的BRD4蛋白抑制劑JQ1對舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系Cal27中Twist蛋白質(zhì)表達(dá)的影響,檢測BRD4過表達(dá)及干擾表達(dá)Cal27細(xì)胞系中Twist、Fibronectin、MMP9 和 E-cadherin 蛋白質(zhì)表達(dá)變化。結(jié)果1.BRD4在舌鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)的研究免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示:122例舌鱗癌組織中,BRD4陽性表達(dá)為66例,其表達(dá)與性別和年齡不相關(guān),而與腫瘤的原發(fā)腫瘤范圍、有無轉(zhuǎn)移和病理學(xué)分級相關(guān)。免疫熒光細(xì)胞化學(xué)顯示BRD4在舌鱗癌細(xì)胞系Cal27和HN6中均呈陽性表達(dá)。2.BRD4抑制劑JQ1影響舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖、侵襲、細(xì)胞周期及轉(zhuǎn)移的研究(1)舌鱗癌細(xì)胞系Cal27、HN6中加入不同濃度的JQ1培養(yǎng)1天、2天、3天、4天、5天后,CCK8檢測細(xì)胞增殖發(fā)現(xiàn):與對照組相比,不同濃度的JQ1對腫瘤細(xì)胞均有抑制效果,且實(shí)驗(yàn)組的細(xì)胞增殖抑制效果隨著藥物濃度增加和作用時(shí)間延長而增強(qiáng),呈現(xiàn)時(shí)間-劑量依賴性。(2)舌鱗癌細(xì)胞系Cal27、HN6中加入不同濃度的JQ1培養(yǎng)48h后,進(jìn)行Transwell實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示:與對照組相比,不同濃度的JQ1對腫瘤細(xì)胞的侵襲能力均有抑制效果,且效果隨藥物濃度的增加而增強(qiáng)。(3)舌鱗癌細(xì)胞系Cal27、HN6中加入不同濃度的JQ1培養(yǎng)24 h后,進(jìn)行流式細(xì)胞檢測細(xì)胞周期,結(jié)果顯示G1期的細(xì)胞比例增高,而S期的細(xì)胞比例降低。(4)舌鱗癌細(xì)胞系Cal27、HN6中加入JQ1(0.5μM)培養(yǎng)48h后,進(jìn)行流式細(xì)胞檢測細(xì)胞凋亡,結(jié)果示實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞早期凋亡的比例較對照組增加。(5)舌鱗癌細(xì)胞系Cal27、HN6中加入不同濃度的JQ1培養(yǎng)24 h后,檢測細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白caspase-3,結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞caspase-3的表達(dá)較對照組增加,并且隨藥物濃度的增加caspase-3的表達(dá)也逐漸增加。3.BRD4抑制劑JQ1影響舌鱗狀細(xì)胞癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究實(shí)驗(yàn)一 BRD4抑制劑JQ1通過影響癌基因c-Myc影響舌鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移(l)免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示:122例舌鱗癌組織中,c-Myc陽性表達(dá)為87例,其表達(dá)與性別和年齡不相關(guān),而與腫瘤的原發(fā)腫瘤范圍、有無轉(zhuǎn)移和病理學(xué)分級相關(guān)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析c-Myc的表達(dá)與BRD4的表達(dá)正相關(guān)。(2)與對照組(DMSO)相比,舌鱗癌細(xì)胞系Cal27與不同濃度JQ1共同培養(yǎng)24 h及48 h后,c-Myc的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)量均降低,且隨藥物的濃度的增加效果逐漸增強(qiáng)。(3)BRD4過表達(dá)Cal27細(xì)胞系中c-Myc基因表達(dá)量和蛋白表達(dá)量都升高。(4)BRD4干擾表達(dá)Cal27細(xì)胞系中c-Myc基因表達(dá)量和蛋白表達(dá)量都降低。實(shí)驗(yàn)二BRD4抑制劑JQ1通過影響Twist促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化影響舌鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移(l)免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示:122例舌鱗癌組織中,Twist陽性表達(dá)為78例,其表達(dá)與患者的性別、年齡不相關(guān),而與腫瘤的原發(fā)腫瘤范圍、有無轉(zhuǎn)移和病理學(xué)分級相關(guān)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析Twist的表達(dá)與BRD4的表達(dá)正相關(guān)。(2)與對照組(DMSO)相比,舌鱗癌細(xì)胞系Cal27與不同濃度JQ1共同培養(yǎng)24及48 h后,Twist的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)量均降低,且隨藥物濃度的增加效果增強(qiáng)。(3)BRD4過表達(dá)Cal27細(xì)胞系中Twist基因表達(dá)量和蛋白表達(dá)量都升高。(4)BRD4干擾表達(dá)Cal27細(xì)胞系中Twist的基因表達(dá)量和蛋白表達(dá)量都降低。(5)JQ1處理后,Cal27細(xì)胞中細(xì)胞間質(zhì)標(biāo)記基因Fibronectin和MMP9表達(dá)下降,上皮性標(biāo)記基因E-cadherin的表達(dá)上升。(6)BRD4過表達(dá)后Cal27細(xì)胞中細(xì)胞間質(zhì)標(biāo)記基因Fibronectin和MMP9表達(dá)上升,上皮性標(biāo)記基因E-cadherin的表達(dá)下降。(7)BRD4干擾表達(dá)后Cal27細(xì)胞中細(xì)胞間質(zhì)標(biāo)記基因Fibronectin和MMP9表達(dá)下降,上皮性標(biāo)記基因E-cadherin的表達(dá)上升。結(jié)論1.BRD4在舌鱗狀細(xì)胞癌中高表達(dá),其可能成為舌鱗狀細(xì)胞癌治療的靶點(diǎn)。2.BRD4抑制劑JQ1能夠抑制舌鱗癌細(xì)胞的增殖、侵襲,促進(jìn)其凋亡,且影響其細(xì)胞周期。3.BRD4抑制劑JQ1能夠抑制舌鱗癌細(xì)胞系中癌基因c-Myc的表達(dá),BRD4過表達(dá)使Cal27細(xì)胞中c-Myc表達(dá)上升。BRD4干擾表達(dá)使Cal27細(xì)胞中c-Myc表達(dá)下降。提示JQ1對舌鱗癌細(xì)胞增殖、侵襲、凋亡及細(xì)胞周期的影響可能是通過BRD4對c-Myc的表達(dá)影響介導(dǎo)的。4.BRD4抑制劑JQ1能夠抑制舌鱗癌細(xì)胞系中Twist的表達(dá),JQ1處理和BRD4干擾表達(dá)后Cal27細(xì)胞中Twist及細(xì)胞間質(zhì)標(biāo)記基因Fibronectin和MMP9表達(dá)下降,上皮性標(biāo)記基因E-cadherin的表達(dá)上升。BRD4過表達(dá)后Cal27細(xì)胞中Twist及細(xì)胞間質(zhì)標(biāo)記基因Fibronectin和MMP9表達(dá)上升,上皮性標(biāo)記基因E-cadherin的表達(dá)下降。提示BRD4通過影響Twist對EMT的調(diào)控可能是JQ1影響舌鱗癌細(xì)胞侵襲的重要途徑。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R739.86
【部分圖文】：

系Ｃａｌ２７和ＨＮ６為研究材料，通過免疫熒光細(xì)胞化學(xué)方法對其進(jìn)行研究，研究??結(jié)果顯示ＢＲＤ４在舌鱗癌細(xì)胞系Ｃａｌ２７和ＨＮ６中陽性高表達(dá)，并且ＢＲＤ４定位??于細(xì)胞核內(nèi)，且在核仁中呈現(xiàn)明顯的不表達(dá)（圖１－２）。??２７??

麵??＾?．，?ｘ＜ｙｍ??圖１－１?ＢＲＤ４免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果??（Ａ）正常舌粘膜組織；（Ｂ）舌鱗狀細(xì)胞癌組織??Ｆｉｇｕｒｅｌ－１?Ｔｈｅ?ｒｅｓｕｌｔｓ?ｏｆ?ＢＲＤ４?ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｉｙ??（Ａ）?Ｎｏｒｍａｌ?ｔｏｎｇｕｅ?ｍｕｃｏｓａ；?（Ｂ）?Ｔｏｎｇｕｅ?ｓｑｕａｍｏｕｓ?ｃｅｌｌ?ｃａｒｃｉｎｏｍａ??為了進(jìn)一步研究性別、年齡、原發(fā)腫瘤范圍等因素與ＢＲＤ４蛋白表達(dá)相關(guān)性，??我們將樣本進(jìn)行分組，分別將舌鱗癌組織切片按照性別、年齡、原發(fā)腫瘤范圍、??有無轉(zhuǎn)移和病理學(xué)分級進(jìn)行分組討論。具體分組標(biāo)準(zhǔn)為：性別組以男女為分組標(biāo)??準(zhǔn)；年齡組�。担禋q作為分界點(diǎn)，大于及等于５５歲為一組，小于５５歲為一組；??原發(fā)腫瘤范圍以第八版ＵＩＣＣ腫瘤分期中舌癌的ＴＮＭ分期標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，Ｔ１＋Ｔ２??為一組，Ｔ３＋Ｔ４為一組；有無轉(zhuǎn)移組包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所有患者至少??術(shù)后隨訪一年，并結(jié)合術(shù)后淋巴結(jié)清掃后病理報(bào)告，術(shù)后病理報(bào)告有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移??及術(shù)后一年內(nèi)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者為一組，一年內(nèi)未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移者為一組。??病理學(xué)分級參照世界衛(wèi)生組織病理分化標(biāo)準(zhǔn)分為高中低分化

侵襲細(xì)胞數(shù)為（４０．２７±４．３２），０．５?ｐＭＪＱｌ處理４８ｈ后，侵襲細(xì)胞數(shù)為（３５．３２±３．６７），??ｌｐＭＪＱｌ處理４８ｈ后，侵襲細(xì)胞數(shù)為（２６．７８±３．１１），均低于對照組，具有統(tǒng)計(jì)??學(xué)差異（尸＜０．０５）（圖２－２）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明ＪＱ１處理可以降低Ｃａｌ２７和ＨＮ６細(xì)??胞的侵襲能力。??Ａ?Ｂ??ＤＭＳＯ?乂＇｜?’?Ｏ．ｌｎＭ?Ｈ?？〇??編麗、ｉ．?ｈ??１．＿誦＿?１１?Ｉ?Ｉ?Ｌ??ＤＭＳＯ?０?ＩｍＭ?０?５ｍＭ??ｃ?Ｄ??：麵於＿?ｒ°?Ｉ??．；■＊：．■?．?１?４０?？?Ｉ?＾??＇ＩＩＩ??崎也?ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ??ｆ?？？?Ｐ?？ｙ：?？化５恤、？，？？？？?ｉ?Ｊ?ＤＭＳＯ?０?０．５ｆ？Ｍ?ＩｊｔＭ??圖２－２?ＪＱｌ處理對Ｃａｌ２７和ＨＮ６細(xì)胞侵襲力的抑制作用??（Ａ）不同濃度ＪＱ１?（０?ｊｉＭ、０．１?ｎＭ、０．５?ｐＭ、１?ｊｉＭ）處理Ｃａｌ２７細(xì)胞系；（Ｂ）不同濃度??ＪＱｌ?（〇ｎＭ、０．１?ｎＭ、０．５ｎＭ、］?ｎＭ）處理Ｃａｌ２７細(xì)胞系后侵襲細(xì)胞數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析；（Ｃ）??不同濃度ＪＱｌ?（ＯｇＭ、０．１?ｎＭ、０．５?｜ｉＭ、１?ｎＭ）處理ＨＮ６細(xì)胞系；（Ｄ）不同濃度ＪＱ１?（０??ＨＭ、Ｏ．ｌｆｉＭ、０．５ｎＭ、ｌｊｉＭ）處理ＨＮ６細(xì)胞系后侵襲細(xì)胞數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析；統(tǒng)計(jì)分析時(shí)與??ＤＭＳＯ處理相比
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5 劉涵碩;SIRT1在不同病理分級的舌鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)及臨床意義的相關(guān)研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

6 鄒艾靈;環(huán)狀RNA在舌鱗狀細(xì)胞癌中差異表達(dá)的分析研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

7 李建嬌;舌癌HDAC2、CYLD、EP300、TBP表達(dá)與腫瘤臨床病理特征相關(guān)性的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2018年

8 李楊;硫氧還蛋白系統(tǒng)與舌鱗狀細(xì)胞癌的相關(guān)性及其抗癌作用研究[D];蘭州大學(xué);2018年

9 何宗軒;體外沉默Rac1對舌鱗狀細(xì)胞癌增殖、遷移和侵襲的影響[D];青島大學(xué);2018年

10 章永平;舌鱗狀細(xì)胞癌中細(xì)胞周期調(diào)控蛋白表達(dá)的研究[D];浙江大學(xué);2002年

本文編號：2843444