基因在很多人類復(fù)雜疾病中起到了關(guān)鍵的作用,腫瘤的發(fā)生與基因的改變密切相關(guān)。構(gòu)建基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)(gene co-expression network,GCN)是表征基因間相關(guān)模式的有效方法。其中加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析(Weighted gene co-expression networkanalysis,WGCNA)使用無尺度網(wǎng)絡(luò)(scale-freenetwork)準(zhǔn)則對(duì)節(jié)點(diǎn)間的相似度進(jìn)行冪指數(shù)加權(quán),將具有高度拓?fù)渲丿B的一組基因劃分到一個(gè)基因模塊,能夠有效地識(shí)別出具有生物學(xué)意義的基因模塊與樞紐基因,被廣泛應(yīng)用于國際生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域�？谇击[狀細(xì)胞癌(Oral squamous cell carcinomas,OSCC)是全球最常見的頭頸癌,每年診斷的新病例超過30萬例。研究表明,miRNA參與了口腔鱗癌細(xì)胞的生長、分化、凋亡、浸潤及轉(zhuǎn)移等過程。miRNA如何相互作用并影響這一過程尚不清楚。本文將WGCNA算法應(yīng)用于Shaih等人通過配對(duì)設(shè)計(jì)(Paired design)實(shí)驗(yàn)得到的miRNA表達(dá)譜數(shù)據(jù),旨在尋找與口腔鱗癌顯著相關(guān)的miRNA模塊。我們首先證明了在配對(duì)設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)分析中使用Pearson相關(guān)系數(shù)來構(gòu)建共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)是可行的。為了解釋配對(duì)數(shù)據(jù)中存在的組間隨機(jī)效應(yīng),我們使用線性混合效應(yīng)模型(linear mixed-effects model,LMM)來度量miRNA 模塊與癌癥的相關(guān)性。我們鑒別出了 2個(gè)與口腔鱗癌顯著相關(guān)的miRNA模塊,其中turquoise模塊包含254個(gè)miRNA,grey模塊包含309個(gè)miRNA。基于節(jié)點(diǎn)的連通度(degree)我們?cè)趖urquoise 模塊中找到了其樞紐miRNA:miR-let-7。研究表明let-7家族miRNA與口腔鱗癌有著密切關(guān)聯(lián)。最后,我們使用miRsystem對(duì)核模塊內(nèi)miRNA進(jìn)行了靶基因預(yù)測(cè)與KEGG代謝通路富集分析。分析結(jié)果顯示兩個(gè)模塊中的miRNA具有大量相同的靶基因,并且最富集的前6個(gè)KEGG代謝通路是相同的,分別為:PATHWAYS IN CANCER,WNT SIGNALING PATHWAY,NEUROTROPHIN SIGNALING PATHWAY FOCAL ADHESION,MAPK SIGNALING PATHWAY和AXON GUIDANCE。相比于Shaih等人采用的基于探針的方法,網(wǎng)絡(luò)分析的方法能夠幫助我們了解miRNA是如何共同作用并影響口腔鱗癌的。WGCNA方法在以往的研究中被應(yīng)用于獨(dú)立的口腔鱗癌基因表達(dá)譜數(shù)據(jù),本文我們優(yōu)化了一般WGCNA流程使之適用于配對(duì)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),并采用線性混合效應(yīng)模型來解釋一對(duì)樣本之間的關(guān)聯(lián)。
【學(xué)位單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R739.8;O157.5
【部分圖文】：

圖２－１?ＷＧＣＮＡ?—般流程??Ｆｉｇ．２－１?Ｆｌｏｗｃｈａｒｔ?ｏｆ?ＷＧＣＮＡ??ＣＮＡ實(shí)現(xiàn)加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析。??常樣本點(diǎn)的特征具有較大差別，數(shù)據(jù)本身的產(chǎn)生離群樣本。在構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)時(shí)，離群樣本會(huì)對(duì)需要首先刪除相關(guān)數(shù)據(jù)。本文通過類平均法對(duì)葉節(jié)點(diǎn)高度ｆｉ著高于其他樣本的離群樣本。在除與離群樣本相匹配的對(duì)照組或?qū)嶒?yàn)組樣本。本進(jìn)行層次聚類以檢查是杏存在離群樣本。??共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)??中，我們將基圍作為網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)（ｎｏｄｅ），將

定義了每個(gè)模塊的特征＿量謹(jǐn)．困ＭＥ?（ｍｏｄｕｌｅｅｉｇｅｎｇｅｎｅ），它是每個(gè)模塊的第??主成分，代表了該模塊基儀的整體表達(dá)水平《構(gòu)建加權(quán)基西共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)并識(shí)別基??國模塊的步驟如圖２－２所示。ＷＧＣＮＡ使甩到的網(wǎng)絡(luò)分析概念整理在表２－１中。??定義基因共表達(dá)相似矩陣??？＝｜ｃｏｒ（Ｓｉ，ｓｊ）｜???ｕ???選擇軟閾值，將相似矩陣轉(zhuǎn)換??為鄰接矩陣??ａＵ?—?ｓｆｊｆ?Ｐ?＾?１???ｉｒ???計(jì)算節(jié)點(diǎn)間相異度??ｍｉｎ｛ｋｉ，?ｋｆ＼?＋?１?—??ｄＪＪ?＝?１?－?（Ｏｉｊ??ｖ??通過層次聚類和剪枝算法識(shí)別??基因棋塊??圖２－２構(gòu)建加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)??Ｆｉｇ．２－２?Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｎｇ?ａ?ｗｅｉｇｈｔｅｄ?ｇｅｎｅ?ｃｏ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｎｅｔｗｏｒｋ??－１１?－??

圖３－１修改后的ＷＧＣＮＡ流程??Ｆｉｇ．３－１?Ｆｌｏｗｃｈａｒｔ?ｏｆ?ｍｏｄｉｆｉｅｄ?ＷＧＣＮＡ?ｐｉｐｅｌｉｎｅ??紹了在配對(duì)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)中，如何恰當(dāng)應(yīng)用ＷＧＣＮ計(jì)數(shù)據(jù)中節(jié)點(diǎn)間的相似度，并證明了：Ｐｅａｒｓｏｎ相均適用。在尋找與表型顯著相關(guān)的模塊時(shí)，由要在模型中考慮一＾ｊ？樣本受到的同一個(gè)隨機(jī)效—般流程中使用Ｐｅａｒｓｏｎ相關(guān)系數(shù)來評(píng)估基因性混合效應(yīng)模型。我們使用線性混合效應(yīng)模型來度量各個(gè)基菌模塊與表型之．間關(guān)聯(lián)。＿時(shí)，我算方法為線性混合效應(yīng)模型的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)值＾此刪除與之匹配的實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M中的樣本。??
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本文編號(hào)：2841185