雙磷酸鹽相關(guān)性頜骨骨壞死(Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw,BRONJ)是一種因長(zhǎng)期注射雙膦酸鹽類藥物引起的嚴(yán)重并發(fā)癥,臨床上,患者在經(jīng)歷牙拔除術(shù)后多表現(xiàn)為持續(xù)長(zhǎng)達(dá)八周以上的經(jīng)久不愈的開(kāi)放性拔牙創(chuàng),并伴有疼痛與局部炎癥。外科手術(shù)切除與抗炎治療尚不能起到關(guān)鍵性治療作用。以往報(bào)道顯示唑來(lái)膦酸主要通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性進(jìn)而降低局部頜骨骨代謝水平最終導(dǎo)致BRONJ的發(fā)生。而近年來(lái)很多學(xué)者報(bào)道巨噬細(xì)胞也可能作為一個(gè)關(guān)鍵因素參與BRONJ的發(fā)生,但其具體的機(jī)制尚不清楚。因此,本實(shí)驗(yàn)通過(guò)研究唑來(lái)膦酸(Zoledronic Acid,ZA)誘導(dǎo)下的出現(xiàn)的M1型巨噬細(xì)胞極化及相關(guān)作用機(jī)制,從免疫學(xué)角度探究BRONJ發(fā)病的新機(jī)制。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組水平篩選發(fā)現(xiàn)伴隨M1巨噬細(xì)胞極化TLR-4(Toll-Like Receptor-4)的表達(dá)也明顯升高,并進(jìn)一步驗(yàn)證TLR-4介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M1極化參與小鼠BRONJ的發(fā)生,通過(guò)本實(shí)驗(yàn)研究,TLR-4可能作為新的靶點(diǎn)為臨床上防治BRONJ提供更多實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)以及新的思路。第一部分:唑來(lái)膦酸對(duì)小鼠骨髓巨噬細(xì)胞極化的影響。目的:體外分離培養(yǎng)小鼠骨髓巨噬細(xì)胞后檢測(cè)ZA處理后小鼠BMDMs的極化狀態(tài)。方法:骨髓貼壁法成功獲取小鼠巨噬細(xì)胞之后,使用ZA處理體外培養(yǎng)成熟的BMDMs細(xì)胞,24小時(shí)之后通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)M1型(CD11c陽(yáng)性)及M2型(CD206陽(yáng)性)巨噬細(xì)胞表達(dá)比例的變化,分析ZA對(duì)于巨噬細(xì)胞極化的影響。提取極化誘導(dǎo)之后的巨噬細(xì)胞總蛋白,western blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)M1型及M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)記物的表達(dá)。在以每孔接種60萬(wàn)細(xì)胞的24孔板中使用ZA進(jìn)行巨噬細(xì)胞極化誘導(dǎo),并通過(guò)細(xì)胞免疫熒光技術(shù)狀態(tài)使用激光共聚焦顯微鏡觀察對(duì)于BMDMs極化進(jìn)行觀察。提取經(jīng)ZA處理的小鼠巨噬細(xì)胞培養(yǎng)液上清進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA),檢測(cè)巨噬細(xì)胞上清中TNF-α與IL-1β的表達(dá)量。結(jié)果:流式檢測(cè)結(jié)果顯示在ZA作用下巨噬細(xì)胞明顯呈現(xiàn)出M1極化傾向,蛋白印跡實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一結(jié)果。細(xì)胞免疫熒光結(jié)果顯示:ZA作用下的巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)出M1極化增多,M2極化減少的趨勢(shì)。同時(shí),酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)顯示ZA誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞分泌TNF-α以及IL-1β增多的這一結(jié)果。結(jié)論:體外培養(yǎng)的小鼠巨噬細(xì)胞在ZA處理后呈現(xiàn)出明顯的M1極化趨勢(shì),并釋放TNF-α與IL-1β等炎癥因子。第二部分:唑來(lái)膦酸通過(guò)TLR-4/NF-κB信號(hào)通路調(diào)控巨噬細(xì)胞M1極化目的:通過(guò)檢測(cè)ZA處理后的巨噬細(xì)胞Toll樣受體(TLRs)表達(dá)水平的變化,篩選出ZA的可能作用通路,并分析其對(duì)于巨噬細(xì)胞極化的影響。方法:1、通過(guò)篩選ZA刺激巨噬細(xì)胞后Toll樣受體家族基因轉(zhuǎn)錄組的表達(dá)量,篩選出變化較為明顯的TLR-4。并通過(guò)western blot檢測(cè)巨噬細(xì)胞在ZA作用下TLR-4/NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)情況。使用熒光探針標(biāo)記的ZA處理巨噬細(xì)胞,通過(guò)激光共聚焦顯微鏡觀察巨噬細(xì)胞對(duì)ZA的胞吞時(shí)間,同時(shí)提取細(xì)胞總蛋白驗(yàn)證甲羥戊酸通路發(fā)揮作用時(shí)間相與ZA激活TLR-4的時(shí)間關(guān)系,探究ZA對(duì)于巨噬細(xì)胞的作用機(jī)制。2、提取TLR-4全敲除小鼠巨噬細(xì)胞,通過(guò)western blot驗(yàn)證ZA對(duì)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)及NF-κB通路的影響。3、使用TLR-4小分子抑制劑(TAK-242)和ZA共同處理的小鼠巨噬細(xì)胞,western blot檢測(cè)TLR-4信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)表達(dá)情況。結(jié)果:1、通過(guò)對(duì)TLRs家族轉(zhuǎn)錄組的分析,我們發(fā)現(xiàn)小鼠巨噬細(xì)胞中的TLR-4在ZA作用下呈現(xiàn)高表達(dá)趨勢(shì),并且TLR-4下游通路NF-κB被活化,表現(xiàn)出巨噬細(xì)胞M1極化趨勢(shì)。通過(guò)激光共聚焦觀測(cè)發(fā)現(xiàn)ZA首先激活巨噬細(xì)胞表面膜受體蛋白TLR-4進(jìn)而被巨噬細(xì)胞胞吞,同期檢測(cè)ZA處理巨噬細(xì)胞后的甲羥戊酸通路亦可得到這一結(jié)論。2、ZA無(wú)法極化TLR-4表達(dá)缺失的巨噬細(xì)胞,且TLR-4下游信號(hào)通路在ZA作用下無(wú)明顯變化。3、TLR-4小分子抑制劑可以阻斷由ZA引起的TLR-4信號(hào)通路活化。結(jié)論:ZA通過(guò)巨噬細(xì)胞膜受體TLR-4活化TLR-4/NF-κB信號(hào)通路,進(jìn)而被巨噬細(xì)胞內(nèi)吞。TLR-4表達(dá)缺失導(dǎo)致巨噬細(xì)胞無(wú)法被ZA誘導(dǎo)向M1極化。第三部分:唑來(lái)膦酸對(duì)TLR-4敲基因小鼠拔牙創(chuàng)愈合的影響。目的:通過(guò)構(gòu)建小鼠BRONJ模型,觀察野生型小鼠(WT)與TLR-4基因敲除小鼠(TLR-4~(-/-))頜骨拔牙創(chuàng)周圍軟組織中的巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)以及小鼠拔牙創(chuàng)愈合情況,進(jìn)而確定TLR-4是否在BRONJ小鼠模型中扮演重要的角色。進(jìn)一步研究體內(nèi)預(yù)防性使用TLR-4抑制劑(TAK-242)對(duì)小鼠BRONJ的預(yù)防效果。方法:1、建立C57/B6小鼠BRONJ模型,并通過(guò)大體觀測(cè)、影像學(xué)、組織學(xué)、整體發(fā)生率四個(gè)方面綜合評(píng)估ZA處理后的野生型小鼠BRONJ的發(fā)病情況。2、同等標(biāo)準(zhǔn)條件下建立TLR-4~(-/-)小鼠BRONJ模型,通過(guò)大體觀測(cè)、影像學(xué)、組織學(xué)、整體發(fā)生率四個(gè)方面綜合評(píng)估ZA處理后的TLR-4~(-/-)小鼠BRONJ發(fā)病情況并與WT小鼠進(jìn)行比較分析。3、對(duì)成功造模后的小鼠的頜骨拔牙創(chuàng)進(jìn)行冰凍切片染色,采用激光共聚焦顯微鏡觀察并統(tǒng)計(jì)WT和TLR-4~(-/-)小鼠BRONJ模型頜骨巨噬細(xì)胞極化的差異。4、WT小鼠誘導(dǎo)BRONJ模型在ZA給藥前一周預(yù)防性使用TAK-242,與未給予TAK-242的處理的對(duì)照組對(duì)比BRONJ的發(fā)病率。使用激光共聚焦顯微鏡觀察兩組小鼠頜骨拔牙創(chuàng)周圍軟組織中巨噬細(xì)胞極性轉(zhuǎn)化的差異。結(jié)果:1、成功建立小鼠BRONJ模型,與空白對(duì)照組相比,ZA處理后的小鼠拔牙創(chuàng)延遲愈合,拔牙創(chuàng)內(nèi)部骨質(zhì)空虛,組織學(xué)分析提示拔牙創(chuàng)周圍生成較多死骨。2、相比WT小鼠,TLR-4~(-/-)小鼠中BRONJ發(fā)病率明顯降低,拔牙創(chuàng)延遲愈合情況得到改善,死骨形成較少與WT組小鼠。3、冰凍切片染色結(jié)果顯示W(wǎng)T小鼠拔牙創(chuàng)周圍軟組織中巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的M1型極化狀態(tài),TLR-4~(-/-)小鼠拔牙創(chuàng)周圍軟組織中可見(jiàn)M2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少,但未見(jiàn)M1型巨噬細(xì)胞增多。4、對(duì)WT小鼠預(yù)防性使用TAK-242處理后小鼠BRONJ發(fā)病率明顯降低。大體觀、影像學(xué)、組織學(xué)均表現(xiàn)出拔牙創(chuàng)的愈合情況優(yōu)于與未給予TAK-242的處理的對(duì)照組。同時(shí),TAK-242的使用可以明顯降低ZA誘導(dǎo)的小鼠拔牙創(chuàng)M1型巨噬細(xì)胞極化浸潤(rùn)。結(jié)論:TLR-4在小鼠BRONJ的發(fā)生發(fā)展以及拔牙創(chuàng)周圍M1巨噬細(xì)胞的極化中扮演著重要的角色。TAK-242可以明顯改善由ZA導(dǎo)致的小鼠BRONJ的發(fā)生,并且減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞在拔牙創(chuàng)周圍的浸潤(rùn)。以上研究結(jié)果為TLR-4作為新靶點(diǎn)防治BRONJ提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【學(xué)位單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R782
【部分圖文】：

南京醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文2 結(jié)果2.1 BMDMs 的形態(tài)特點(diǎn)全骨髓貼壁法獲取的小鼠骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞在培養(yǎng)初期可見(jiàn)大量單核細(xì)胞懸浮，培養(yǎng) 3日之后可見(jiàn)大量 M0 巨噬細(xì)胞（圖 1.1-A），此時(shí)收獲成熟的 M0 巨噬細(xì)胞進(jìn)行 M1 極化誘導(dǎo)，可見(jiàn)巨噬細(xì)胞形態(tài)變圓潤(rùn)，細(xì)胞通透性下降（圖 1.1-B）。將巨噬細(xì)胞進(jìn)行 M2 極化誘導(dǎo)之后可見(jiàn)細(xì)胞偽足加長(zhǎng)，細(xì)胞整體形態(tài)與 M-CSF 誘導(dǎo)出的細(xì)胞形態(tài)基本保持一致。（圖 1.1-C）

南京醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文2.3 唑來(lái)膦酸促進(jìn)了 M1 型巨噬細(xì)胞極化本實(shí)驗(yàn)旨在探究 ZA 對(duì)于巨噬細(xì)胞極化的影響，并分別采用流式細(xì)胞分選，western Blot，免疫熒光的手段去驗(yàn)證 BMDMs 極化情況。結(jié)果顯示：在 ZA 處理 BMDMs 24小時(shí)后，M1型巨噬細(xì)胞占比明顯升高（圖 2.1 A-B），westernblot 檢測(cè) ZA 處理后的 BMDMs 巨噬細(xì)胞極化標(biāo)志物，結(jié)果顯示 M1 標(biāo)志物CD86 表達(dá)上調(diào)，M2 標(biāo)志物 CD206 表達(dá)下降（圖 2.1 C-D）。細(xì)胞免疫熒光檢測(cè)巨噬細(xì)胞極化數(shù)目，結(jié)果顯示：ZA處理后的發(fā)生 M1型極化的 BMDMs 數(shù)量增加（圖 2.1 E）。

南京醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文A：流式細(xì)胞分選分析 M1 型與 M2 型巨噬細(xì)胞比例。B：對(duì)于流式細(xì)胞分選的統(tǒng)計(jì)。C，D：western blot 檢測(cè) ZA作用前后巨噬細(xì)胞中 CD86 與 CD206表達(dá)量的差異。E：細(xì)胞免疫熒光檢測(cè)極化巨噬細(xì)胞數(shù)量，圖中bar=100μm。2.4 唑來(lái)膦酸促進(jìn)巨噬細(xì)胞 TNF-α、IL-1β 等炎癥因子的分泌ZA 處理巨噬細(xì)胞 24 小時(shí)后收集細(xì)胞上清，ELISA 檢測(cè)上清液中炎癥因子TNF-α、IL-1β 的表達(dá)量（圖 2.2 A，B）

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5 林榮才;含銅生物玻璃陶瓷對(duì)骨軟骨界面的修復(fù)和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

6 朱偉文;唑來(lái)膦酸通過(guò)TLR4介導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1極化參與雙磷酸鹽相關(guān)性頜骨骨壞死的機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

7 滕鵬;α7煙堿型乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活性干預(yù)骨性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年

8 楊陽(yáng);肺癌來(lái)源外泌體活化的巨噬細(xì)胞在肺癌發(fā)展中的作用[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2019年

9 廖遠(yuǎn)峰;促紅細(xì)胞生成素對(duì)同種異體移植大鼠心臟巨噬細(xì)胞的影響[D];遵義醫(yī)科大學(xué);2019年

10 朱紫衣;丙型肝炎病毒對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)細(xì)胞的作用及其機(jī)制研究[D];西南醫(yī)科大學(xué);2019年

本文編號(hào)：2820738