【摘要】：牙周病是口腔兩大常見(jiàn)病多發(fā)病之一,是導(dǎo)致牙齒缺失的重要原因。它是以牙周袋形成和牙槽骨吸收為特點(diǎn)的細(xì)菌感染性炎性疾病,其特征是牙周支持組織(牙槽骨,牙骨質(zhì)和牙周韌帶)的炎癥和破壞。牙周病治療的最終目的是重建因炎癥過(guò)程而破壞的牙周組織,恢復(fù)牙周組織的結(jié)構(gòu)和功能,要求有新的牙槽骨和牙骨質(zhì)及插入其中的膠原纖維的形成,即真正意義上的再生。而真正意義上的牙周再生應(yīng)該是對(duì)發(fā)育過(guò)程中胚胎發(fā)生和形態(tài)發(fā)生的重演,其中干細(xì)胞的增殖與分化是決定牙周再生成功與否的關(guān)鍵因素。干細(xì)胞是一類(lèi)具有自我更新和分化的潛能的細(xì)胞,其增殖和分化受多種內(nèi)在機(jī)制和微環(huán)境因素影響�？谇皇莻�(gè)細(xì)菌污染環(huán)境,而牙周病更是細(xì)菌感染性疾病,在牙周再生過(guò)程中,干細(xì)胞處于炎性微環(huán)境當(dāng)中,其增殖和分化的調(diào)控很可能受到炎性因子的影響,現(xiàn)有大多數(shù)研究以成骨細(xì)胞系為研究對(duì)象,證實(shí)炎性因子能夠影響成骨細(xì)胞特異性基因的表達(dá)、細(xì)胞基質(zhì)的分泌以及成骨細(xì)胞的凋亡,但沒(méi)有說(shuō)明在干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化過(guò)程中炎性信號(hào)通路對(duì)成骨基因表達(dá)的調(diào)控作用。因此,在牙周病的病理和修復(fù)過(guò)程中,慢性、長(zhǎng)期、高濃度的炎性微環(huán)境對(duì)于成體干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化影響機(jī)制的研究,將有助于我們了解炎癥刺激下的成體干細(xì)胞的生物學(xué)特性,據(jù)此為臨床研發(fā)新的更有效的牙周治療方法開(kāi)辟新的思路。 核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB廣泛存在于真核生物中,是一個(gè)由復(fù)雜的多肽亞單位組成的蛋白家族。它作為信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的樞紐,與免疫、腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)以及胚胎發(fā)育等重要事件有著密切聯(lián)系,是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB在細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達(dá)中起關(guān)鍵性的調(diào)控作用,它調(diào)控的基因編碼急性期反應(yīng)蛋白、細(xì)胞因子、細(xì)胞粘附分子、免疫調(diào)節(jié)分子、病毒瘤基因、生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)錄和生長(zhǎng)調(diào)控因子等。通過(guò)調(diào)控多種基因的表達(dá),NF-κB參與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、腫瘤發(fā)生、成骨分化等多種生物進(jìn)程。有活性的DNA結(jié)合的經(jīng)典N(xiāo)F-κ B信號(hào)是一個(gè)二聚體(p50和p65的二聚體),靜息狀態(tài)下,NF-κB以無(wú)活性的潛在狀態(tài)存在于細(xì)胞漿中,它與一種抑制因子IκB結(jié)合組成一個(gè)三聚體p50-p65-IκB。當(dāng)細(xì)胞受到TNF、IL-1等炎性因子刺激時(shí),IκB即從三聚體中解離出來(lái),暴露出p50亞基上的易位信號(hào)和p65亞基上的DNA結(jié)合位點(diǎn),從而使此異二聚物表現(xiàn)出NF-κB活性,并從細(xì)胞質(zhì)中易位到細(xì)胞核中,與κB基序(κ B motif)相結(jié)合,從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。在炎癥的牙周微環(huán)境中,NF-κB在炎性因子的作用下,通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制,發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用,調(diào)控著各種上下游成骨基因的表達(dá)。 近年來(lái),有研究者提出NF-κB與BMP2和Runx2這兩種成骨誘導(dǎo)因子存在相關(guān)性。骨形成蛋白BMP2不僅在體內(nèi)可以引起骨的形成,而且在體外能引起間充質(zhì)細(xì)胞的成骨分化,然而B(niǎo)MP2尚不能滿足牙周病治療中骨再生的臨床應(yīng)用,可能的原因是炎癥因子抑制了骨再生和其誘導(dǎo)的成骨分化,目前絕大多數(shù)研究者認(rèn)為T(mén)NF-α可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)BMP2的表達(dá),而B(niǎo)MP2可通過(guò)激活Smad途徑,促進(jìn)下游成骨效應(yīng)分子表達(dá)。但也有研究表明TNF-α通過(guò)NF-κB信號(hào)通路抑制了成骨分化。這其中的確切機(jī)制的明確將有助于在炎癥狀態(tài)下骨缺損修復(fù)中成骨分化的誘導(dǎo)。 在成骨分化的眾多調(diào)控因子當(dāng)中,Runx2被認(rèn)為是成骨細(xì)胞分化的主控基因(master gene),在Runx2基因敲除的小鼠中成熟的成骨細(xì)胞和骨化完全缺失,僅能觀察到一些只微弱表達(dá)ALP活性而不表達(dá)骨橋蛋白(osteopontin, OPN)和骨鈣素(osteocalcin, OC)的不成熟成骨細(xì)胞。有證據(jù)顯示TNF-α可以通過(guò)抑制Runx2而抑制前成骨細(xì)胞的分化,雖然確切機(jī)制尚有爭(zhēng)議,但提示炎性因子有可能通過(guò)NF-κB信號(hào)途徑在Runx2與其下游效應(yīng)分子之間起到調(diào)控作用。 因此,本研究以小鼠骨髓基質(zhì)干細(xì)胞ST2為研究對(duì)象,分別過(guò)表達(dá)了NF-κB的兩個(gè)不同亞基p50/p65,以及過(guò)表達(dá)IκB以阻斷NF-κB信號(hào)通路。在體外經(jīng)礦化誘導(dǎo),觀察過(guò)表達(dá)NF-κ B是否重演了炎性因子對(duì)成骨分化的影響,阻斷NF-κB是否消除了炎性因子對(duì)各成骨信號(hào)通路的影響。施加炎癥刺激和成骨誘導(dǎo),利用Dual-Luciferase雙熒光素酶檢測(cè)BMP-Smad信號(hào)通路、Runx2-BSP、 Runx2-OSE信號(hào)通路是否由TNF-a通過(guò)NF-κB信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)。 材料和方法 1. TNF-α對(duì)成骨誘導(dǎo)ST2細(xì)胞成骨基因表達(dá)的影響,及其對(duì)BMP2和Runx2促成骨作用的調(diào)控 復(fù)蘇凍存的ST2細(xì)胞,經(jīng)傳代后達(dá)到良好細(xì)胞狀態(tài)后,分別施以成骨誘導(dǎo)液,TNF-α或/和BMP2；TNF-α或/和過(guò)表達(dá)Runx2質(zhì)粒；誘導(dǎo)一定時(shí)間段后提取總RNA或/和總蛋白,采用RT-PCR和Western blot法觀察各成骨基因在ST2細(xì)胞中的表達(dá),檢測(cè)TNF-α對(duì)ST2細(xì)胞成骨基因表達(dá)的影響及是否調(diào)控BMP2和Runx2對(duì)下游成骨基因的促進(jìn)作用。 2. TNF-α及其下游NF-κB信號(hào)通路對(duì)BMP2-Smad信號(hào)通路的影響。 穩(wěn)定轉(zhuǎn)染p65、p50、Iκ B、及其相應(yīng)對(duì)照空載體到ST2細(xì)胞中,成骨誘導(dǎo),TNF-α和/或BMP2作用后,在一定時(shí)間點(diǎn)收集細(xì)胞并提取總RNA,用RT-PCR法檢測(cè)目的成骨基因的變化；瞬時(shí)共轉(zhuǎn)染帶有Smad結(jié)合元件啟動(dòng)子的SBE-luc和Renia熒光素酶到相應(yīng)細(xì)胞中,TNF-α和/或BMP2作用后,檢測(cè)熒光報(bào)告基因表達(dá),判斷BMP2對(duì)下游基因的轉(zhuǎn)錄控制是否被炎性因子TNF-α或NF-κB信號(hào)通路的阻斷而影響。 3. TNF-α對(duì)Runx2-BSP和Runx2-OSE信號(hào)通路的抑制是通過(guò)NF-κB信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的 穩(wěn)定轉(zhuǎn)染p65、p50、IκB、及其相應(yīng)對(duì)照空載體到ST2細(xì)胞中,再共轉(zhuǎn)染質(zhì)粒Runx2和帶有BSP(或OSE)啟動(dòng)子的熒光報(bào)告基因和海腎熒光素酶到相應(yīng)細(xì)胞中,施以TNF-α刺激,以不加TNF-α作對(duì)照,檢測(cè)熒光值。比較TNF-α對(duì)Runx2-BSP和Runx2-OSE信號(hào)通路的抑制是否通過(guò)NF-κB信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。 結(jié)果 1、TNF-α對(duì)ST2細(xì)胞成骨分化中BMP2和Runx2基因表達(dá)水平及其促成骨功能的影響 作為未成熟的前成骨細(xì)胞,ST2細(xì)胞的成骨基因的表達(dá)有時(shí)空特點(diǎn),其中BMP2、Runx2屬于上游基因,礦化誘導(dǎo)早期就能高表達(dá),OC, BSP屬于下游基因。在礦化誘導(dǎo)的ST2細(xì)胞中,TNF-a提高了BMP2的表達(dá),抑制Runx2, OC, BSP的表達(dá),可不同程度地逆轉(zhuǎn)BMP2和Runx2上調(diào)其下游靶基因OC,BSP表達(dá)水平的作用。 2. TNF-α通過(guò)NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)BMP2的表達(dá),但對(duì)BMP2-Smad信號(hào)通路無(wú)影響 成骨誘導(dǎo)的阻斷NF-κ B信號(hào)通路的ST2細(xì)胞中,TNF-a對(duì)BMP2表達(dá)的促進(jìn)作用被消除；但不影響B(tài)MP2對(duì)下游基因的調(diào)控,對(duì)BMP-Smad信號(hào)通路無(wú)影響。成骨誘導(dǎo)的過(guò)表達(dá)NF-κB信號(hào)通路的ST2細(xì)胞中,BMP2表達(dá)水平顯著提高,再加入外源性BMP2之后,下游基因OC, BSP的表達(dá)有所提高,但不如對(duì)照組提高的幅度大；對(duì)BMP-Smad信號(hào)通路亦無(wú)影響。 3、TNF-α通過(guò)NF-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)Runx2-BSP通路,但對(duì)Runx2-OSE啟動(dòng)子信號(hào)通路無(wú)影響 在ST2細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)p50或p65可在ST2細(xì)胞成骨分化過(guò)程中降低Runx2的表達(dá)水平；過(guò)表達(dá)IκBα阻斷NF-κB信號(hào)通路后,TNF-α抑制Runx2表達(dá)的作用被拮抗。在ST2細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)p50或p65可抑制Runx2對(duì)9. Okb BSP啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄激活作用；TNF-α可抑制Runx2對(duì)9. Okb BSP啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄激活作用,而通過(guò)過(guò)表達(dá)Iκ Bα阻斷NF-κ B信號(hào)通路后,TNF-α的這一抑制作用被消除。TNF-α和NF-κB信號(hào)通路均不影響Runx2對(duì)OSE2的轉(zhuǎn)錄激活作用。 結(jié)論 1. TNF-α上調(diào)了BMP2的mRNA表達(dá),但其對(duì)BMP2促成骨功能的逆轉(zhuǎn)或抑制最終掩蓋了BMP2的促成骨作用,從而使得TNF-α,尤其是高濃度的TNF-α,對(duì)骨髓基質(zhì)細(xì)胞的成骨分化的最終作用主要表現(xiàn)為抑制。 2.在骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化過(guò)程中,TNF-α及其激活的NF-κB信號(hào)通路雖然能夠上調(diào)BMP2基因的表達(dá)水平,但是TNF-α顯著抑制BMP2下游成骨效應(yīng)蛋白的表達(dá)水平。這一抑制作用不是通過(guò)以GTCTAGAC Smad結(jié)合序列為特征的BMP2-Smad信號(hào)通路完成的。 3.在骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化過(guò)程中,TNF-α及其激活的NF-κB信號(hào)通路抑制了Runx2基因的表達(dá)水平,同時(shí)通過(guò)NF-κB信號(hào)通路抑制了Runx2激活的BSP啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄,但是并不影響Runx2激活的OSE2啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類(lèi)號(hào)】：R780.2

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3 楊根輝;甘草甜素對(duì)重癥急性胰腺炎大鼠NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1的影響[D];南華大學(xué);2010年

4 李欣欣;H.pylori對(duì)人牙周膜成纖維細(xì)胞形態(tài)學(xué)及表達(dá)TNF-α的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2011年

5 李艷芳;川芎嗪對(duì)TNF-α刺激的肝星狀細(xì)胞CTGF、NF-κB及其相關(guān)基因產(chǎn)物表達(dá)的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

6 王曉俏;阿托伐他汀對(duì)血管內(nèi)皮功能及脂多糖刺激的巨噬細(xì)胞表達(dá)TNF-α的影響[D];南方醫(yī)科大學(xué);2010年

7 朱開(kāi)權(quán);原花青素對(duì)大鼠心肌梗死后炎性浸潤(rùn)及TNF-α表達(dá)的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

8 王之余;阿托伐他汀對(duì)膿毒癥大鼠模型TNF-α的影響和心肌保護(hù)的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2010年

9 金輝;TNF-α在堿燒傷誘導(dǎo)角膜新生血管中的作用及機(jī)制[D];蘇州大學(xué);2010年

10 趙芝;有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖者血清RBP4、TNF-α水平的影響[D];蘇州大學(xué);2010年

本文編號(hào)：2717754