【摘要】：牙列缺損和牙列缺失是口腔醫(yī)學(xué)中的常見疾病。隨著經(jīng)濟(jì)和社會的發(fā)展，種植體修復(fù)已經(jīng)成為其重要的治療措施之一，長期的臨床試驗也表明種植體修復(fù)是一項十分成功的治療方案。然而種植體植入后仍然面臨著一定的風(fēng)險，比如種植體失敗脫落及周圍炎癥等，其中又以種植體周圍炎為常見和多發(fā)的癥狀。種植體周圍炎是指種植體周圍軟組織炎癥，并常伴隨著周圍牙槽骨的吸收和喪失。破骨細(xì)胞是體內(nèi)唯一具有骨吸收功能的一種多核巨細(xì)胞，它來源于單核/巨噬細(xì)胞系，通過單核前體細(xì)胞融合成多核巨細(xì)胞并最終成熟，在骨吸收過程中發(fā)揮著主要的作用。因此，了解破骨細(xì)胞的生成及其作用機(jī)制對于預(yù)防種植體周圍炎導(dǎo)致的骨吸收的發(fā)生具有重要的意義。 研究發(fā)現(xiàn)叉頭框（Forhead box，，F(xiàn)OX）蛋白家族O的三種亞族（FOXO1，F(xiàn)OXO3，F(xiàn)OXO4）在破骨細(xì)胞中均有表達(dá)，其中以FOXO1的表達(dá)量最高。破骨細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞擁有共同的前體細(xì)胞系，最近的研究顯示FOXO1能夠介導(dǎo)樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中對相關(guān)靶基因的調(diào)控。鑒于FOXO1與單核細(xì)胞系的上述關(guān)系，我們猜測FOXO1與破骨細(xì)胞的生成和作用可能具有一定的相關(guān)性，而這種相關(guān)性是否通過FOXO1直接作用產(chǎn)生，其作用機(jī)制是什么目前尚無直接而系統(tǒng)的報道。 本實驗利用Cre-LoxP轉(zhuǎn)基因動物模型將FOXO1于髓系單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中特異性敲除，從而研究FOXO1在破骨生成及其功能中的作用。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO1敲除對于小鼠顱骨表面經(jīng)RANKL刺激后的骨吸收代謝具有抑制作用。體外研究也證明FOXO1的敲除對破骨細(xì)胞的生成和吸收活性具有抑制作用。此外，F(xiàn)OXO1在破骨細(xì)胞生成過程中的表達(dá)量和核轉(zhuǎn)移率均明顯提高，并與RANKL的刺激具有時間依存性。本研究還從分子生物學(xué)角度初步揭示FOXO1在破骨生成中受MAPK信號通路調(diào)控，同時，F(xiàn)OXO1通過調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子、受體及蛋白的表達(dá)影響破骨細(xì)胞的生成及其功能。 本研究證實了FOXO1在破骨生成中受RANKL及其下信號游通路調(diào)控，同時FOXO1通過調(diào)節(jié)破骨相關(guān)分子及蛋白的表達(dá)來調(diào)控破骨細(xì)胞生成及其功能。證明了FOXO1在破骨代謝中的作用，為種植體周圍炎牙槽骨吸收的預(yù)防和治療帶來了新的思路。
[Abstract]:Dentition defect and dentition defect are common diseases in stomatology. With the development of economy and society, implant restoration has become one of the most important treatment measures. The long-term clinical trials also show that implant restoration is a very successful treatment. However, implants still face some risks, such as implant failure and peripheral inflammation, in which peri-implant inflammation is a common and frequent symptom. Periimplant inflammation refers to the inflammation of the surrounding soft tissue, which is often accompanied by the absorption and loss of the alveolar bone around the implant. Osteoclasts are the only multinucleated giant cells with bone resorption in vivo. They are derived from mononuclear / macrophage cell lines and fused into multinucleated giant cells through mononuclear precursor cells, which play a major role in the process of bone resorption. Therefore, understanding the formation and mechanism of osteoclasts is of great significance in preventing bone resorption caused by periimplant inflammation. It was found that three subfamilies (FOXO1,FOXO3,FOXO4) of Forhead box,FOX protein family O were expressed in osteoclasts, and FOXO1 was the most expressed in osteoclasts. Osteoclasts share a common precursor cell line with dendritic cells and macrophages. Recent studies have shown that FOXO1 mediates the regulation of dendritic cells and macrophages by related target genes in inflammatory responses. In view of the above relationship between FOXO1 and monocyte cell lines, we speculate that there may be some correlation between FOXO1 and osteoclast formation and action, and whether this correlation is directly induced by FOXO1. There is no direct and systematic report on the mechanism of its action. In order to study the role of FOXO1 in osteoclast formation and its function, the specific knockout of FOXO1 in medullary mononuclear / macrophage system was studied by using Cre-LoxP transgenic animal model. It was found in vivo that FOXO1 knockout could inhibit bone resorption and metabolism on the surface of mouse skull stimulated by RANKL. In vitro studies also showed that FOXO1 knockout inhibited the formation and absorption of osteoclasts. In addition, the expression of FOXO1 in osteoclast formation and the rate of nuclear metastasis were significantly increased, and were time-dependent with the stimulation of RANKL. This study also revealed that FOXO1 is regulated by MAPK signaling pathway in osteoclast formation from a molecular biological point of view. At the same time, FOXO1 affects the formation and function of osteoclasts by regulating the expression of transcription factors, receptors and proteins. This study demonstrated that FOXO1 is regulated by RANKL and its underlying signaling pathway in osteoclast formation, and that FOXO1 regulates osteoclast formation and its function by regulating the expression of osteoclast-associated molecules and proteins. It is proved that FOXO1 plays an important role in osteoclast metabolism and provides a new idea for the prevention and treatment of alveolar bone resorption in periimplant.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R783.6

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本文編號：2394030