發(fā)布時(shí)間：2018-05-16 22:44

  本文選題：胚源來源 + 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞　； 參考：《南京醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：發(fā)育生物學(xué)證實(shí),顱頜面骨來源于顱神經(jīng)嵴外胚層間充質(zhì),軀干四肢骨來源于中胚層,兩者具有不同的胚胎發(fā)生來源。研究表明,不同胚源人骨中蘊(yùn)含的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)存在顯著的功能差異,可能是影響骨移植愈合的關(guān)鍵因素之一。近年來,BMSCs促血管生成(pro-angiogenesis)的能力備受關(guān)注,BMSCs移植被證實(shí)能夠有效改善心肌缺血造成的損傷。血管生成是骨愈合的啟動(dòng)因素,對(duì)于骨缺損修復(fù)過程極為關(guān)鍵。因此,從血管生成的角度出發(fā),于源頭探討不同胚源人BMSCs的功能差異,不僅對(duì)揭示異位骨移植愈合機(jī)制具有重要意義,而且能夠?yàn)轭M骨缺損修復(fù)提供新的線索和理論依據(jù)。在缺血和低氧環(huán)境的刺激下,內(nèi)皮細(xì)胞被募集至骨缺損區(qū)域,以出芽(sprouting)的方式相互聚集,最終成熟為有功能的新生血管。在此過程中,內(nèi)皮細(xì)胞能夠產(chǎn)生骨形成蛋白(bone morphology proteins,BMPs)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular epithelial growth factor,VEGF),啟動(dòng)和調(diào)控成骨修復(fù)過程。牽張成骨的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)骨牽張區(qū)BMP-2早期主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生,抑制血管生成將影響骨形成并最終導(dǎo)致纖維性骨不連。更為重要的是,骨相關(guān)細(xì)胞,包括BMSCs及成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等,可以通過旁分泌機(jī)制分泌促血管生長因子和細(xì)胞因子促進(jìn)血管生成,從而影響最終的骨愈合效果。因此,血管生成和成骨修復(fù)效應(yīng)之間存在密切的功能聯(lián)系,內(nèi)皮細(xì)胞與骨相關(guān)細(xì)胞的細(xì)胞間交流(cell to cell communication)決定了骨愈合的導(dǎo)向。本研究利用BMSCs與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)的共培養(yǎng)體系,通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)不同胚源人BMSCs體內(nèi)外促血管生成能力存在明顯差異,頌骨BMSCs明顯強(qiáng)于髂骨BMSCs,且共培養(yǎng)體系中堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblastor growth factor,bFGF)表達(dá)差異明顯。bFGF是成纖維細(xì)胞生長因子家族的一員,可以與靶細(xì)胞表面的 FGF 受體(fibroblastor growth factor receptor,FGFR)結(jié)合,激活介導(dǎo)與增殖和遷移相關(guān)的信號(hào)通路,上調(diào)多種蛋白酶、生長因子和整合素的表達(dá)。對(duì)不同胚源人BMSCs共培養(yǎng)體系蛋白表達(dá)的檢測(cè)顯示,bFGF在頜骨BMSCs共培養(yǎng)體系中高表達(dá),而在髂骨BMSCs共培養(yǎng)體系中表達(dá)很低。在后期的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn),頌骨BMSCs上清液對(duì)HUVECs具有更強(qiáng)的增殖和遷移效應(yīng),而外源性活性bFGF可以增強(qiáng)髂骨BMSCs誘導(dǎo)的HUVECs出芽,FGFR抑制劑(BGJ398)可以抑制頜骨BMSCs誘導(dǎo)的HUVECs出芽。以上研究結(jié)果表明,不同胚源人BMSCs促血管生成能力存在顯著差異,其機(jī)制可能與bFGF的表達(dá)水平不一致相關(guān)。
[Abstract]:Developmental biology confirmed that the craniomaxillofacial bone originated from the mesenchymal layer of cranial nerve crest and the trunk and limb bone from mesoderm. The results showed that there were significant functional differences in bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) contained in human bone derived from different embryos, which might be one of the key factors affecting the healing of bone transplantation. In recent years, the ability of BMSCs to promote angiogenesis has attracted much attention. BMSCs transplantation has been proved to be effective in improving myocardial ischemia injury. Angiogenesis is the priming factor of bone healing and is crucial to the repair of bone defect. Therefore, from the point of view of angiogenesis, it is important to explore the functional differences of human BMSCs from different embryonic sources at the source, not only to reveal the healing mechanism of heterotopic bone transplantation, but also to provide a new clue and theoretical basis for the repair of jaw bone defects. Under the stimulation of ischemic and hypoxic environment, endothelial cells were recruited to the bone defect area and gathered together in the form of sprouting. Finally, the endothelial cells matured into functional neovascularization. During this process, endothelial cells can produce bone morphogenetic protein (morphology) and vascular endothelial growth factor vascular epithelial growth factor (VEGF) to initiate and regulate the process of osteogenesis repair. The experiment of distraction osteogenesis also confirmed that BMP-2 in the distraction zone was mainly produced by endothelial cells in the early stage. Inhibition of angiogenesis would affect bone formation and eventually lead to fibrous nonunion. More importantly, bone related cells, including BMSCs and osteoblasts, osteoclasts and so on, can promote angiogenesis by secreting vascular growth factors and cytokines through paracrine mechanism, thus affecting the ultimate effect of bone healing. Therefore, there is a close functional relationship between angiogenesis and osteoblast repair effect. The intercellular communication between endothelial cells and osteoblasts determines the orientation of bone healing. In this study, the co-culture system of BMSCs and human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) was used to prove for the first time that there were significant differences in the in vivo and in vitro promotion of angiogenesis among different embryonic human BMSCs. The expression of basic fibroblast growth factor (basic fibroblastor growth factor) in the co-culture system was significantly higher than that in the iliac bone BMSCs. BFGF was a member of fibroblast growth factor family and could be combined with FGF receptor growth factor receptor on the surface of target cells. Activation mediates signaling pathways associated with proliferation and migration, upregulating the expression of many proteases, growth factors and integrins. The detection of protein expression in different embryogenic human BMSCs coculture systems showed that it was highly expressed in the maxillary BMSCs co-culture system, but very low in the iliac bone BMSCs co-culture system. In the later study, it was found that the supernatant of BMSCs had a stronger effect on proliferation and migration of HUVECs, while exogenous active bFGF could enhance the proliferation and migration of HUVECs sprouting induced by BMSCs (BGJ398) and inhibit HUVECs germination induced by BMSCs. The above results indicate that there are significant differences in the angiogenesis ability of human BMSCs from different embryo sources, and the mechanism may be related to the expression level of bFGF.
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R782

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6 丁s，

本文編號(hào)：1898768