本文選題：腫瘤壞死因子-α + 口腔癌�。� 參考：《重慶醫(yī)科大學》2014年博士論文

【摘要】：研究背景 口腔癌（Oral cancer）位列全身腫瘤發(fā)病的第六位，患者5年生存率約為50%～55%，多年來生存率仍無明顯提高[1]。目前口腔癌的治療方法仍以手術配合放化療為主，雖然各種治療方法也在不斷發(fā)展更新，但口腔癌容易發(fā)生早期淋巴結轉移，據統(tǒng)計約有50%的患者在初診時就伴隨有頸部淋巴結的轉移[2]，所以口腔癌的預后依然不容樂觀，術后功能保存也不理想，給個人和社會帶來沉重的負擔。 口腔癌是一種多因素的復雜性疾病，普遍認為由遺傳因素和環(huán)境因素共同導致，遺傳易感性與口腔癌的發(fā)生發(fā)展緊密相關。單核苷酸多態(tài)性(Single neucleotide polymorphism, SNP)是基因組水平上單個核苷酸顛換、轉換、插入或缺失等而導致的DNA序列多態(tài)性，SNP能夠反映個體間的基因差異、影響藥物反應的差異性、決定疾病的易感性，所以隨著人類基因組計劃的完成，隨著分子遺傳學的不斷發(fā)展，單核苷酸多態(tài)性研究日益受到重視，并逐漸成為當前研究的熱點[3]。而尋找致病易感候選基因對疾病的早期診斷及預防、對藥物的靶向治療都將產生革命性的影響。近年來，炎癥在口腔癌的病理生理過程中的作用也得到越來越廣泛和深入的研究，炎癥因子作為候選易感基因之一，其基因多態(tài)性與口腔癌的發(fā)病相關性也受到學者廣泛關注[3]。 腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)是一種很重要的致炎細胞因子，在許多病理狀態(tài)下產量增多。 TNF-α在機體中的表達水平受其基因多態(tài)性的調控，其基因啟動子區(qū)SNP在炎性疾病中的作用一直是近幾年來研究的熱點。TNF-α基因啟動子區(qū)SNPs包括-308(G→A)、-238(G→A)、-1031(T→G)、-863(C→A)、-851(C→T)等[4]，大多數研究集中于-308、-238位點，其他位點的啟動子SNP研究的較少[5]。一般認為，-308G/A多態(tài)性可能影響基因的轉錄，G等位基因可能與低水平的TNF-a表達有關，而A等位基因能夠增強TNF-a的轉錄，與患者的預后或疾病的嚴重程度有明顯相關性[5]；研究表明：TNF-α-308G/A基因多態(tài)性與感染性疾病、免疫性疾病、腫瘤以及移植后排異反應等有關，可能對這些疾病的病理過程的某些方面產生影響[6-10]。目前，國內外已有多個有關TNF-α基因多態(tài)性與口腔癌發(fā)病風險的研究。但是，這些研究的結果都存在不同程度差異，有的結果甚至相互矛盾，分析差異產生的原因可能與試驗設計方法的不同所造成的臨床異質性和單個研究樣本量較小造成的統(tǒng)計學差異有相關性，，因此得到的檢驗結果其統(tǒng)計學效能下降。因此，為了提高統(tǒng)計學效能、獲得更加客觀有效的結果，本研究采用了Meta分析的方法，全面系統(tǒng)地收集國內外所有發(fā)表的相關文獻，用定量合成的方法進行統(tǒng)計學處理，以期獲得更真實可靠的TNF-α基因多態(tài)性與口腔癌相關性的研究結果。 目的 應用Meta分析的方法系統(tǒng)評價TNF-α單核苷酸多態(tài)性與口腔癌發(fā)病風險的關系。 方法 計算機檢索PubMed、CNKI數據庫、Cochrane圖書館，并進一步手工檢索相關研究參考文獻，全面收集2013年8月10以前發(fā)表的所有TNF-α單核苷酸多態(tài)性與口腔癌發(fā)病相關的國內外文獻，嚴格制定納入/排除標準，篩選符合條件的文獻并獲取全文，由兩名研究員獨立提取文獻資料，再以軟件STATA對文獻的數據進行定量合成分析。評價指標采用比值比（Odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間（Confidenceinterval，CI)，計算四種不同遺傳模型下TNF-α基因多態(tài)性與口腔癌發(fā)病風險的相關性，四種遺傳模型分別為：等位基因模型（G vs.A)、共顯性遺傳模型（GGVS.AA)、顯性遺傳模型（GG+GAvs.AA)和隱性遺傳模型（GGvs.GA+AA)。各研究之間的異質性檢驗采用Q檢驗和I2統(tǒng)計量，根據異質性情況的不同選擇合適的效應模型進行數據定量合成。如果各研究間異質性較小或不存在異質性，即采用Mantel-Haenszel固定效應模型進行數據合并分析；反之則懫用DCTSimoninan-Laird隨機效應模型進行合并。如存在異質性，需進行亞組分析探索異質性來源，如根據人種、對照組來源以及口腔癌類型進行亞組分析。結果的穩(wěn)定性評價采用敏感性分析。最后，通過Egger’s、Begg’s檢驗評估發(fā)表性偏倚。 結果 共納入8個研究，均為TNF-α單核苷酸多態(tài)性與口腔癌相關的病例對照研究，包括1208例患者和1580例對照。8項研究中所有研究均檢測了TNF-α-308多態(tài)性與口腔癌的關系，有4項研究檢測了TNF-α-238多態(tài)性與口腔癌的關系，結果分述如下： TNF-α-308基因多態(tài)性與口腔癌的關系研究結果：由于各研究間存在明顯異質性，采用隨機效應模型進行數據合并。8個研究合并分析結果顯示：TNF-α-308基因多態(tài)性的共顯性遺傳模型和顯性遺傳模型與口腔癌患病風險的相關性具有統(tǒng)計學意義：GG vs. AA, OR=0.19,95%CI:[0.04,1.00], P=0.05, I2=68.9%；GG+GA vs. AA, OR=0.22,95%CI:[0.06,0.82], P=0.03, I2=52.4%。然而，等位基因模型和隱性遺傳模型與口腔癌患病風險的相關性沒有統(tǒng)計學意義：G vs. A, OR=0.70,95%CI:[0.23,2.16], P=0.54, I2=95.9%；GG vs. GA+AA, OR=0.72,95%CI=0.33-1.57, P=0.41, I2=93.1%]。 對人種、對照組來源、口腔癌的種類進行的亞組分析顯示：基于亞洲人群、醫(yī)院來源的病例對照研究、口腔鱗狀細胞癌的亞組分析顯示四種模型均沒有統(tǒng)計學意義。但基于人群來源的病例對照研究亞組分析顯示：TNF-α-308基因多態(tài)性的共顯性遺傳模型和顯性遺傳模型與口腔癌患病風險的相關性具有顯著統(tǒng)計學意義：GG vs. AA,OR=0.03,95%CI:[0.001,0.44, P=0.01；GG vs. GA+AA, OR=0.03,95%CI=0.002-2.52, P=0.02。 對各組遺傳模型進行敏感性分析顯示結果的穩(wěn)定性并無明顯改變，除外以下兩種情況：(1)在共顯性遺傳模型，排除Liu CJ的研究，I2下降至18.6%，然而，在固定效應模型下，合并的OR及統(tǒng)計學差異并沒有改變(OR=0.10,95%CI:[0.06,0.19], P=0.000)；逐次排除其他的研究,合并ORs在0.15～0.32之間,沒有統(tǒng)計學差異。(2)在顯性遺傳模型中，排除Liu CJ的研究，I2下降至0.0%,在固定效應模型下，合并OR及統(tǒng)計學差異沒有改變(OR=0.10,95%CI:[0.06,0.19],P=0.000)；逐次排除其他的研究,合并ORs在0.22～0.32之間，沒有明顯統(tǒng)計學差異。 TNF-α-238基因多態(tài)性與口腔癌的關系研究結果：有4項研究為TNF-α-238基因多態(tài)性與口腔癌的相關研究，研究之間沒有異質性，采用固定效應模型合并分析。TNF-α-238基因多態(tài)性的等位基因模型和隱性遺傳模型與口腔癌患病風險的相關性具有統(tǒng)計學意義：G vs.A,OR=2.75,95%CI:[1.25,6.04], P=0.01, I2=0.0%；GG vs. GA+AA,OR=2.23,95%CI:[1.18,4.23], P=0.01, I2=0.0%。由于有3項研究沒有提供基因型AA，因此沒有對共顯性遺傳模型和顯性遺傳模型進行分析。另外，由于研究的數量較少，沒有進行亞組及敏感性分析。 Egger’s和Begg’s檢驗結果均顯示無發(fā)表性偏倚，表明Meta分析結果是穩(wěn)定可靠的。 結論 1、Meta分析的結果提示TNF-α單核苷酸多態(tài)性可能與口腔癌的發(fā)病風險具有相關性。TNF-α-308GA的等位基因G和基因型GG+GA可能降低口腔癌的發(fā)病風險；而TNF-α-238GA的等位基因G和基因型GG可能增加口腔癌的發(fā)病風險。 2、由于本研究納入的樣本量較小，且有關TNF-α-308GA位點的各研究間存在顯著異質性，而且由于客觀原因，本研究沒有充分考慮到基因與環(huán)境以及基因與基因之間相互協(xié)同作用的影響，因此本研究得出的結論尚待開展更多設計完善的大樣本研究以期獲得更真實的結果。
[Abstract]:Background of the study

The 5 - year survival rate of patients with oral cancer is about 50 % 锝

本文編號：1838787