本文關(guān)鍵詞：基于神經(jīng)電生理技術(shù)對阿爾茨海默病運動傳導(dǎo)通路的研究

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【摘要】：研究背景隨著我國老齡化的加劇,阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)患者的數(shù)量在迅速增長。這種疾病使患病者生活質(zhì)量受到嚴重影響,給家庭和社會造成沉重的負擔(dān)。然而,AD的病因迄今尚不明確,也沒有令人滿意的治療措施,因此對AD的研究具有重要的意義。AD的晚期有些患者會出現(xiàn)肌張力增高、動作遲緩、共濟失調(diào)、四肢強直或屈曲姿勢等運動系統(tǒng)的癥狀,因此有必要對AD患者的運動系統(tǒng)進行研究。最近有研究發(fā)現(xiàn),在AD的尸檢中,初級運動皮層及脊髓中也發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元纖維纏結(jié)、老年斑等典型病理學(xué)改變,這也在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中得到了證實,因此AD患者運動皮層及脊髓功能的研究應(yīng)得到重視。另外,我們知道AD患者膽堿能系統(tǒng)的損傷非常明顯,而脊髓前角運動神經(jīng)元作為膽堿能神經(jīng)元,在AD中其數(shù)量及功能是否受到影響呢,目前研究很少,還沒有定論,這些都需要我們深入的研究。因此對AD患者的運動系統(tǒng)進行研究非常必要,對明確AD的病理機制具有非常重要的意義。神經(jīng)電生理技術(shù)在對運動傳導(dǎo)通路的研究中具有不可替代的作用。神經(jīng)電生理方法可以提供一個花費低、風(fēng)險小、可重復(fù)的客觀的檢查方法來對AD的神經(jīng)功能進行評價,這一技術(shù)能對從皮層到靶肌肉整個運動通路進行比較精確的定量研究,彌補了其它檢查方法的缺陷。目前,利用神經(jīng)電生理技術(shù)對運動傳導(dǎo)通路的檢查已經(jīng)比較成熟,但是專門針對AD的運動傳導(dǎo)通路的研究還不系統(tǒng),并未獲取突破性成果,因而對AD運動傳導(dǎo)通路進行更系統(tǒng)的神經(jīng)電生理研究是必要的。研究目的本研究運用神經(jīng)電生理技術(shù)對AD患者的整個運動傳導(dǎo)通路進行系統(tǒng)、具體的研究,包括皮層運動誘發(fā)電位、運動神經(jīng)根電位、F波、脊髓的運動單位估數(shù)、常規(guī)周圍運動神經(jīng)傳導(dǎo)檢查、針極肌電圖分析等,以推斷AD患者皮層運動神經(jīng)元、錐體束、脊髓前角運動神經(jīng)元及周圍運動神經(jīng)有無損傷。根據(jù)研究結(jié)果,對AD的發(fā)病機制進行分析,在神經(jīng)電生理角度,對AD的病理機制的相關(guān)學(xué)說進一步論證,并提出猜測和建議。研究方法本研究對選取的AD病例組及健康對照組的運動傳導(dǎo)通路進行了病例對照研究,并根據(jù)有無運動障礙將病例組再細分為運動障礙組和非運動障礙組,進行兩亞組之間的運動傳導(dǎo)通路的比較。我們利用磁刺激儀、肌電/誘發(fā)電位儀等神經(jīng)電生理儀器對研究對象進行運動傳導(dǎo)通路的檢查,記錄和測定相關(guān)數(shù)據(jù),比對數(shù)據(jù)的變化進行分析。通過比對和分析,觀察AD患者運動皮層、脊髓、周圍運動神經(jīng)、肌肉等方面的變化。對研究對象進行運動傳導(dǎo)通路的神經(jīng)電生理檢查包括六個方面：皮層運動誘發(fā)電位記錄、運動神經(jīng)根電位記錄、F波記錄、脊髓的運動單位估數(shù)、常規(guī)周圍運動神經(jīng)傳導(dǎo)檢查、針極肌電圖分析。研究中需要記錄和測定的數(shù)據(jù)包括：靜息運動閾值(RMT)、MEP波幅(MEPamp)、中樞運動傳導(dǎo)時間(CMCT)、脊髓運動傳導(dǎo)速度(SCMCV)、神經(jīng)根運動電位波幅(NRMPamp)、運動神經(jīng)根傳導(dǎo)時間(MRCT)、F波出現(xiàn)率(F-persistence)、F波潛伏期(Fmin/H)、F波時程(Fdur)、F波波幅(Famp)、運動單位估數(shù)(MUNE)、周圍運動神經(jīng)波幅(Pamp)、周圍運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(PMCV)。研究結(jié)果一、運動皮層興奮性升高(一)皮層靜息運動閾值。病例組與對照組比較有顯著差異；運動障礙組與非運動障礙組比較差異無顯著性。病例組RMT與MMSE評分無顯著相關(guān)性。這說明病例組皮層興奮性增高,但興奮性程度與病情嚴重程度不相關(guān)。(二)皮層運動誘發(fā)電位波幅。病例組與對照組比較無顯著差異；運動障礙組與非運動障礙組比較無顯著差異。這反映出病例組皮層運動神經(jīng)元數(shù)量、皮質(zhì)脊髓束軸突數(shù)量、脊髓前角運動神經(jīng)元及周圍神經(jīng)軸突數(shù)量都沒有明顯變化。(三)中樞運動傳導(dǎo)時間。病例組與對照組差異無顯著性；運動障礙組和非運動障礙組比較也無明顯差異。這說明病例組上肢及下肢的皮質(zhì)脊髓束的快傳導(dǎo)纖維是正常的。二、脊髓前角興奮性增高(一)脊髓運動傳導(dǎo)速度。病例組和對照組無顯著差異；運動障礙組和非運動障礙組之間也無顯著差異。這說明病例組脊髓部分的皮質(zhì)脊髓束的快傳導(dǎo)纖維是正常的。(二)脊髓興奮性。病例組Fdur比對照組明顯延長,但運動障礙組和非運動障礙組無明顯差異。病例組Fdur與MMSE評分均無顯著相關(guān)性。AD患者平均Fdur延長,說明脊髓興奮性升高,但興奮性程度與病情嚴重程度不相關(guān)。(三)脊髓運動單位估數(shù)。病例組和對照組比較無明顯差異；運動障礙組與非運動障礙組之間的差異也沒有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明病例組的前角運動神經(jīng)元數(shù)量是正常的。三、周圍運動神經(jīng)未見明顯異常(一)運動神經(jīng)根。運動神經(jīng)根電位波幅及運動神經(jīng)根傳導(dǎo)時間在病例組與對照組之間和運動障礙組與非運動障礙組之間的差異都沒有顯著性。這說明病例組的運動神經(jīng)根軸索及髓鞘功能是正常的。(二)遠端周圍運動神經(jīng)。遠端周圍運動神經(jīng)電位波幅和傳導(dǎo)速度在病例組與對照組之間和運動障礙組與非運動障礙組之間的差異都沒有顯著性。這說明病例組周圍神經(jīng)的軸索數(shù)量是正常的,病例組周圍運動神經(jīng)快傳導(dǎo)纖維沒有受損。四、肌肉未見明顯異常雙側(cè)拇短展肌及腓腸肌的針極肌電圖分析,沒有發(fā)現(xiàn)明顯神經(jīng)源性損傷的證據(jù)。五、AD影響因素的多因素分析使用logistic回歸分析,結(jié)果表明RMT是AD的關(guān)聯(lián)獨立因素,即皮層興奮性增高是AD的危險因素,并在一定程度上提示脊髓興奮性可能是通過皮層興奮性增高而發(fā)生變化的。結(jié)論一、AD的皮層及脊髓興奮性增高支持AD發(fā)病機制的“膽堿能假說”(一)AD發(fā)病機制的“膽堿能假說”。關(guān)于AD的發(fā)病機制目前有多種學(xué)說,其中膽堿能假說認為膽堿能細胞丟失及乙酰膽堿減少導(dǎo)致的膽堿能缺陷是AD早期癡呆的重要原因。(二)在神經(jīng)電生理角度,進一步論證膽堿能系統(tǒng)損傷在AD發(fā)病過程中可能起到了重要作用。本研究中AD病人的皮層閾值降低及F波時程延長,說明AD病人皮層及脊髓興奮性增高。分析患者皮層及脊髓興奮性增高的可能原因,一是中樞內(nèi)具有興奮性作用的谷氨酸能神經(jīng)環(huán)路的增強；二是中樞內(nèi)具有抑制性作用的Y-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)神經(jīng)環(huán)路的損害或膽堿能神經(jīng)環(huán)路的損害。針對這幾種可能性,既往有許多學(xué)者利用經(jīng)顱磁刺激技術(shù)對AD的中樞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)路進行了研究,反映谷氨酸能興奮性的皮層內(nèi)易化(ICF)及反映GABA能興奮性的短潛伏期皮層內(nèi)抑制(SICI)都正常,而反映中樞膽堿能興奮性的短潛伏期傳入抑制(SAI)降低,這說明AD患者皮層及脊髓興奮性升高可能與中樞內(nèi)膽堿能環(huán)路的損害有關(guān)。這一結(jié)論恰好與AD發(fā)病機制的膽堿能假說持有的觀點相一致,在神經(jīng)電生理角度,進一步論證了膽堿能系統(tǒng)損傷在AD發(fā)病過程中可能起到了重要作用。二、基于AD神經(jīng)系統(tǒng)損傷部位及尼古丁乙酰膽堿受體(nAChRs)分布部位的對應(yīng)關(guān)系,可以將nAChRs歸納為AD病因?qū)W的重點可疑因素AD以膽堿能系統(tǒng)損傷為主要特點,而作為膽堿能神經(jīng)元,脊髓前角運動神經(jīng)元除興奮性增高外,數(shù)量和傳導(dǎo)功能都沒有明顯損傷,此現(xiàn)象與nAChRs在體內(nèi)的分布存在對應(yīng)關(guān)系,有必要將nAChRs歸納為AD病因?qū)W的重點可疑因素。(一)AD患者的皮層運動神經(jīng)元及皮質(zhì)脊髓束軸突數(shù)量無明顯變化,印證了AD患者神經(jīng)細胞的丟失是選擇性的。此部位不是膽堿能系統(tǒng)的主要分布區(qū),也間接支持AD發(fā)病的“膽堿能假說”。關(guān)于AD神經(jīng)系統(tǒng)病變的選擇性,已有學(xué)者在影像和病理等多個角度做了很多的研究和論證。我們利用神經(jīng)電生理技術(shù)對AD患者的運動神經(jīng)通路進行了觀察,從神經(jīng)電生理方面對AD運動神經(jīng)系統(tǒng)的病變做了更深入研究。我們通過觀察,發(fā)現(xiàn)AD患者的運動皮層運動神經(jīng)元及皮質(zhì)脊髓束軸突數(shù)量、中樞運動系統(tǒng)的髓鞘是沒有明顯變化的。這些都印證了AD患者神經(jīng)細胞的丟失及損傷不是彌漫性的,而是選擇性的。(二)作為膽堿能神經(jīng)元的脊髓前角運動神經(jīng)元及其周圍運動神經(jīng)沒有明顯損傷。本研究發(fā)現(xiàn)運動神經(jīng)根電位波幅、運動神經(jīng)根傳導(dǎo)時間、周圍運動神經(jīng)傳導(dǎo)及針極肌電圖在AD病人和正常對照者之間沒有明顯差異,說明AD患者的運動神經(jīng)軸突、髓鞘及所支配的肌肉在功能上基本上是正常的。AD患者F波出現(xiàn)率及MUNE正常說明脊髓前角運動神經(jīng)元沒有明顯丟失。AD膽堿能神經(jīng)元損傷分布的特點與nAChRs在體內(nèi)的分布存在對應(yīng)關(guān)系,為nAChRs在AD發(fā)病中起關(guān)鍵作用這一觀點提供了有力的論據(jù)�？偨Y(jié)研究結(jié)果,我們發(fā)現(xiàn)AD患者的運動神經(jīng)傳導(dǎo)通路中,沒有明顯的皮層運動神經(jīng)元的丟失,皮質(zhì)脊髓束的傳導(dǎo)功能也是相對完好的,這可能與該部位膽堿能神經(jīng)元分布少或此區(qū)域為非膽堿能神經(jīng)投射區(qū)有關(guān),而作為膽堿能神經(jīng)元的脊髓前角運動神經(jīng)元及其發(fā)出的周圍運動神經(jīng)也保持正常,我們認為nAChRs在體內(nèi)的分布規(guī)律可以解釋這一現(xiàn)象。AD的典型病理變化發(fā)生的部位是以膽堿能神經(jīng)元為主的基底前腦及其投射的邊緣系統(tǒng)及大腦皮層,這一腦區(qū)恰是α 7nAChR主要分布的區(qū)域,而成人神經(jīng)肌肉接頭的突觸前膜及后膜幾乎沒有α 7nAChR的表達,可見AD神經(jīng)系統(tǒng)損傷的部位與α 7-nAChR的分布有明顯的對應(yīng)關(guān)系,nAChRs在AD發(fā)病中起可能起關(guān)鍵作用。綜上所述,通過對AD患者的整個運動傳導(dǎo)通路進行的比較全面、系統(tǒng)的神經(jīng)電生理研究,得出以下結(jié)論：(1)AD皮層和脊髓興奮性增高,皮層興奮性增高是AD的關(guān)聯(lián)獨立危險因素,脊髓興奮性可能是通過皮層興奮性增高而發(fā)生變化的。(2)AD的運動傳導(dǎo)通路沒有明顯損傷,提示AD患者的神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有選擇性。(3)AD的皮層興奮性增高及損傷部位的選擇性,支持AD病理機制的膽堿能假說。(4)AD以膽堿能系統(tǒng)功能損傷為主要特點,而作為膽堿能神經(jīng)元,脊髓前角運動神經(jīng)元除興奮性增高外,結(jié)構(gòu)和傳導(dǎo)功能都沒有明顯損傷,AD神經(jīng)系統(tǒng)選擇性損傷的特點與nAChRs在體內(nèi)的分布存在對應(yīng)關(guān)系,因此有必要將nAChRs歸納為AD病因?qū)W的重點可疑因素。意義本研究運用神經(jīng)電生理技術(shù)對阿爾茨海默病運動傳導(dǎo)通路進行了比較全面、系統(tǒng)的研究,有利于進一步明確AD的病變部位,并且對其電生理學(xué)特點進行分析,進一步推測阿爾茨海默病的病理機制,為阿爾茨海默病的治療提供新的研究方向。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 運動傳導(dǎo)通路 脊髓前角 乙酰膽堿 煙堿型乙酰膽堿受體
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 中文摘要6-12
• 英文摘要12-19
• 符號說明19-21
• 前言21-24
• 對象、儀器及方法24-30
• 結(jié)果30-34
• 討論34-43
• 結(jié)論43-44
• 附圖附表44-52
• 參考文獻52-62
• 綜述 經(jīng)顱磁刺激技術(shù)在阿爾茨海默病中的應(yīng)用研究進展62-73
• 參考文獻69-73
• 致謝73-74
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄74-75
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表75-76
• 論著176-89
• 論著289-99

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