本文關鍵詞：CLU基因多態(tài)性與遺忘型輕度認知功能障礙患者神經(jīng)網(wǎng)絡的關聯(lián)分析

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【摘要】：研究背景阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年期癡呆的最常見類型,輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)是正常老化與老年期癡呆的過渡階段,遺忘型MCI (amnestic mild cognitive impairment, aMCI)已被證實為AD的高危人群。隨著中國進入老齡化社會,AD患病人數(shù)逐年上升,但AD目前發(fā)病機理不明,尚無根治措施,已經(jīng)成為嚴重的社會公共衛(wèi)生問題。近年來應用磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)技術尋找AD的影像學特征已經(jīng)取得顯著的進展,遺傳因素是已證實為散發(fā)性AD的高風險因子,基于臨床受試、動物模型、病理學相關研究均提示CLU涉及AD發(fā)病過程,CLU相關影像學研究已取得顯著的進展。因此,探索CLU基因多態(tài)性對aMCI神經(jīng)網(wǎng)絡病理機制的影響可為早期診斷、及時干預、延緩AD的進展提供新的思路。本研究選擇aMCI患者和年齡、性別、教育程度相匹配的正常老人為受試對象,采用全面的神經(jīng)認知量表評估其神經(jīng)認知功能,對所有受試者進行CLU rs11136000基因多態(tài)性檢測,繼而完成靜息態(tài)功能磁共振(resting state-functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)掃描。第一章aMCI認知功能評估、CLU基因多態(tài)性檢測與fMRI掃描本研究共納入aMCI患者86名,正常對照老人135名�？傮w介紹aMCI患者與正常對照組知情同意情況、aMCI組與正常對照組入組／排除標準、CLU基因多態(tài)性檢測、神經(jīng)心理評估測試、分組標準、fMRI掃描程序及參數(shù)等。第二章CLU rs11136000基因多態(tài)性與靜息狀態(tài)下aMCI神經(jīng)網(wǎng)絡損害模式關聯(lián)分析實驗一基于局部活性分析目的探索CLU rs11136000基因多態(tài)性對靜息狀態(tài)下aMCI患者局部腦區(qū)活性的影響。方法對所有影像數(shù)據(jù)預處理,利用低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)分析方法,探索CLU rs11136000基因多態(tài)性對aMCI患者局部腦區(qū)活性的影響,運用Post-hoc test分析策略進一步探討疾病×基因交互作用區(qū)域,并結合認知功能情況綜合分析。結果(1)疾病的主效應腦區(qū)：左側海馬旁回、雙側楔前葉�；颉良膊〗换プ饔媚X區(qū)：右側小腦后部、右側額中回、右側后扣帶回、左側頂葉/楔前葉。(2)在三個交互作用腦區(qū)(右側后扣帶回、左側頂葉/楔前葉、右側小腦后部)發(fā)現(xiàn)了一致的活性變化趨勢,aMCI組內(nèi)CC基因型攜帶者代償激活、aMCI組較HC組CC基因型攜帶者代償激活；右側額中回則得出相反的趨勢。(3)左側頂葉/楔前葉在aMCICC組與信息處理速度呈負相關(P=0.023,r=-0.318),對應HCCC組無顯著相性；右側額中回在aMCICT/TT組與情景記憶呈負相關(P=0.025,r=-0.448),對應HCCT/TT組呈負相關(P=0.049,r=-0.282)。結論CLU rs11136000基因多態(tài)性引起aMCI患者局部腦區(qū)活性異常,這些腦區(qū)涉及默認網(wǎng)絡(default mode network, DMN),額頂葉網(wǎng)絡(fronto-parietal network, FPN)小腦網(wǎng)絡,異常程度與認知功能相關,表明CLU rs11136000基因多態(tài)性影響aMCI患者靜息態(tài)網(wǎng)絡,參與aMCI病理過程。實驗二基于功能連接分析目的探索CLU rs11136000基因多態(tài)性對靜息狀態(tài)下aMCI患者海馬功能連接(functional connectivity, FC)的影響方法分別提取左右海馬為時間序列為ROI,分析CLU rs11136000基因多態(tài)性對aMCI患者海馬功能連接的影響,運用Post-hoc test分析策略進一步探討疾病×基因交互作用區(qū)域,并結合認知功能情況綜合分析。結果(1)CLU基因主效應：右側尾狀核與左側海馬FC異常,雙側楔葉、右側額上回/額中回與右側海馬FC異常；疾病主效應：左側小腦后部/舌回與雙側海馬FC異常,右側額上回/額中回、右側尾狀核與左側海馬FC異常,右側海馬與左側后扣帶回/楔前葉、右側顳上回、右側扣帶回FC異常�；颉良膊〗换プ饔脜^(qū)：左側小腦后部、雙側后扣帶回/楔前葉、右側中央后回/中央前回/額中回與右側海馬FC異常,左側中央前回/中央后回、雙側后扣帶回/楔前葉與左側海馬FC異常。(2)①整體方向趨勢：海馬前部(右側額上回／額中回)及中部網(wǎng)絡(中央后回／中央前回／額中回)FC方向為負(除左側中央后回／中央前回與左側海馬FC aMCICT/TT組為正)；海馬后部網(wǎng)絡(雙側后扣帶回／楔前葉、左側小腦后部),其中雙側后扣帶回／楔前葉與海馬FC除aMCICT/TT組為負向,余組別均為正,左側小腦后部與之相反。②組內(nèi)分析：海馬前部網(wǎng)絡及后部網(wǎng)絡aMCI組CC基因型攜帶者較CT/TT基因型攜帶者FC增強,在HC組降低(除左側海馬后部網(wǎng)絡aMCI組內(nèi)CC基因型攜帶者低于CT/TT基因型,HC組內(nèi)無顯著差異)；海馬中部網(wǎng)絡與其他網(wǎng)絡相反。③組間分析：海馬前部網(wǎng)絡及后部網(wǎng)絡：CC基因型攜帶者中aMCI組FC較HC組強,CT/TT基因型攜帶者與之相反(除左側海馬后部網(wǎng)絡aMCI組較HC組FC強)；海馬中部網(wǎng)絡與其他網(wǎng)絡相反。(3)進一步探索交互作用區(qū)發(fā)現(xiàn)aMCICC組雙側后扣帶回/楔前葉海馬FC與情景記憶呈正相關,左側海馬FC(P=0.025, r=0.314),右側海馬FC (P=0.014, r=0.341)右側額上回/額中回與右側海馬FC在aMCICC組與情景記憶呈負相關(P=0.032,r=-0.300)；左側小腦后部與右側海馬FC在aMCICC組與信息處理速度呈正相關(P=0.039,r=0.290)；在所有對應HC組無相關性。結論CLU rsl 1136000基因多態(tài)性引起aMCI患者海馬功能連接網(wǎng)絡廣泛異常,這些FC涉及DMN、FPN、小腦網(wǎng)絡,異常程度與認知功能相關,表明CLU rsl1136000基因多態(tài)性對aMCI患者靜息態(tài)網(wǎng)絡選擇性損害,參與aMCI病理過程。第三章總結與展望本研究設計特點(1)多維度量表評估：從情節(jié)記憶、執(zhí)行功能、信息處理速度及視空間功能等不同維度評估aMCI認知功能的缺陷；(2)多種影像學分析方法相結合：結合局部腦區(qū)活性與功能連接的方法尋找aMCI患者影像學特征；(3)結合遺傳因素：本研究以基因-影像-行為為研究模式探討CLU基因多態(tài)性對aMCI患者神經(jīng)網(wǎng)絡的損害模式。本研究的創(chuàng)新之處CLU rs11136000已被證實是AD相關風險基因,目前國際上基于CLU基因多態(tài)性與aMCI神經(jīng)影像的關聯(lián)分析尚處于起步階段。本研究利用遺傳影像策略同時探討局部腦區(qū)活性與網(wǎng)絡連接,可為AD早期診斷提供新的證據(jù)。本研究的主要結論(1) CLU-CC基因型選擇性破壞aMCI患者局部腦區(qū)活性與功能連接,主要涉及FPN、DMN相關腦區(qū)。(2) CLU-CC基因型參與aMCI患者情景記憶及信息處理功能損害過程。本研究的局限性(1)本研究選取的aMCI患者橫斷面研究,使得研究結果不具有廣泛的代表性；(2)目前影像技術及分析方法眾多,單一序列研究有一定局限性；(3)單基因研究具有一定局限性。將來展望(1)為使結果更具代表性,需進一步納入各亞型MCI隨訪研究；(2)結合新的影像學技術及分析方法進一步研究；(3)基于通路水平深入研究；(4)基因組學、蛋白組學、神經(jīng)電生理技術與神經(jīng)影像技術等多層面研究相結合。
【關鍵詞】：aMCI CLU 默認網(wǎng)絡 額頂網(wǎng)絡 小腦 情景記憶 aMCI CLU 海馬 功能連接 情景記憶 默認網(wǎng)絡 額頂網(wǎng)絡 小腦網(wǎng)絡
【學位授予單位】：東南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R749.1
【目錄】：

• 中文摘要5-9
• 英文摘要9-15
• 縮略詞中英文對照表15-17
• 前言17-20
• 文獻綜述 遺傳因素與阿爾茨海默病的關聯(lián)研究進展——基于膽固醇代謝通路20-29
• 參考文獻24-29
• 第一章 aMCI認知功能評估、CLU基因多態(tài)性檢測與fMRI掃描29-34
• 一、研究對象29-30
• 二、CLU基因多態(tài)性檢測30
• 三、神經(jīng)認知功能評估30-33
• 四、fMRI掃描策略33-34
• 第二章 CLU基因多態(tài)性與靜息狀態(tài)下aMCI神經(jīng)網(wǎng)絡損害模式關聯(lián)分析34-51
• 引言34-35
• 實驗一 基于局部活性分析35-42
• 一、背景介紹35-36
• 二、材料與方法36-37
• 三、結果37-38
• 四、討論38-42
• 實驗二 基于種子點功能連接分析42-51
• 一、背景介紹42
• 二、材料與方法42-43
• 三、結果43-49
• 四、討論49-51
• 第三章 總結與展望51-54
• 參考文獻54-60
• 發(fā)表論文60-61
• 作者簡介61-62
• 致謝62

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 鄧炎堯;侯德仁;田密;李維;奉夏露;;AD模型小鼠海馬和小腦Aβ的沉積與相關miRNAs表達的變化[J];南方醫(yī)科大學學報;2014年03期

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本文編號：893964