本文關(guān)鍵詞：CLU基因多態(tài)性與遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙患者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)聯(lián)分析

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【摘要】：研究背景阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年期癡呆的最常見類型,輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)是正常老化與老年期癡呆的過(guò)渡階段,遺忘型MCI (amnestic mild cognitive impairment, aMCI)已被證實(shí)為AD的高危人群。隨著中國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì),AD患病人數(shù)逐年上升,但AD目前發(fā)病機(jī)理不明,尚無(wú)根治措施,已經(jīng)成為嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題。近年來(lái)應(yīng)用磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)技術(shù)尋找AD的影像學(xué)特征已經(jīng)取得顯著的進(jìn)展,遺傳因素是已證實(shí)為散發(fā)性AD的高風(fēng)險(xiǎn)因子,基于臨床受試、動(dòng)物模型、病理學(xué)相關(guān)研究均提示CLU涉及AD發(fā)病過(guò)程,CLU相關(guān)影像學(xué)研究已取得顯著的進(jìn)展。因此,探索CLU基因多態(tài)性對(duì)aMCI神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)病理機(jī)制的影響可為早期診斷、及時(shí)干預(yù)、延緩AD的進(jìn)展提供新的思路。本研究選擇aMCI患者和年齡、性別、教育程度相匹配的正常老人為受試對(duì)象,采用全面的神經(jīng)認(rèn)知量表評(píng)估其神經(jīng)認(rèn)知功能,對(duì)所有受試者進(jìn)行CLU rs11136000基因多態(tài)性檢測(cè),繼而完成靜息態(tài)功能磁共振(resting state-functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)掃描。第一章aMCI認(rèn)知功能評(píng)估、CLU基因多態(tài)性檢測(cè)與fMRI掃描本研究共納入aMCI患者86名,正常對(duì)照老人135名�？傮w介紹aMCI患者與正常對(duì)照組知情同意情況、aMCI組與正常對(duì)照組入組／排除標(biāo)準(zhǔn)、CLU基因多態(tài)性檢測(cè)、神經(jīng)心理評(píng)估測(cè)試、分組標(biāo)準(zhǔn)、fMRI掃描程序及參數(shù)等。第二章CLU rs11136000基因多態(tài)性與靜息狀態(tài)下aMCI神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損害模式關(guān)聯(lián)分析實(shí)驗(yàn)一基于局部活性分析目的探索CLU rs11136000基因多態(tài)性對(duì)靜息狀態(tài)下aMCI患者局部腦區(qū)活性的影響。方法對(duì)所有影像數(shù)據(jù)預(yù)處理,利用低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)分析方法,探索CLU rs11136000基因多態(tài)性對(duì)aMCI患者局部腦區(qū)活性的影響,運(yùn)用Post-hoc test分析策略進(jìn)一步探討疾病×基因交互作用區(qū)域,并結(jié)合認(rèn)知功能情況綜合分析。結(jié)果(1)疾病的主效應(yīng)腦區(qū)：左側(cè)海馬旁回、雙側(cè)楔前葉�；颉良膊〗换プ饔媚X區(qū)：右側(cè)小腦后部、右側(cè)額中回、右側(cè)后扣帶回、左側(cè)頂葉/楔前葉。(2)在三個(gè)交互作用腦區(qū)(右側(cè)后扣帶回、左側(cè)頂葉/楔前葉、右側(cè)小腦后部)發(fā)現(xiàn)了一致的活性變化趨勢(shì),aMCI組內(nèi)CC基因型攜帶者代償激活、aMCI組較HC組CC基因型攜帶者代償激活；右側(cè)額中回則得出相反的趨勢(shì)。(3)左側(cè)頂葉/楔前葉在aMCICC組與信息處理速度呈負(fù)相關(guān)(P=0.023,r=-0.318),對(duì)應(yīng)HCCC組無(wú)顯著相性；右側(cè)額中回在aMCICT/TT組與情景記憶呈負(fù)相關(guān)(P=0.025,r=-0.448),對(duì)應(yīng)HCCT/TT組呈負(fù)相關(guān)(P=0.049,r=-0.282)。結(jié)論CLU rs11136000基因多態(tài)性引起aMCI患者局部腦區(qū)活性異常,這些腦區(qū)涉及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN),額頂葉網(wǎng)絡(luò)(fronto-parietal network, FPN)小腦網(wǎng)絡(luò),異常程度與認(rèn)知功能相關(guān),表明CLU rs11136000基因多態(tài)性影響aMCI患者靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò),參與aMCI病理過(guò)程。實(shí)驗(yàn)二基于功能連接分析目的探索CLU rs11136000基因多態(tài)性對(duì)靜息狀態(tài)下aMCI患者海馬功能連接(functional connectivity, FC)的影響方法分別提取左右海馬為時(shí)間序列為ROI,分析CLU rs11136000基因多態(tài)性對(duì)aMCI患者海馬功能連接的影響,運(yùn)用Post-hoc test分析策略進(jìn)一步探討疾病×基因交互作用區(qū)域,并結(jié)合認(rèn)知功能情況綜合分析。結(jié)果(1)CLU基因主效應(yīng)：右側(cè)尾狀核與左側(cè)海馬FC異常,雙側(cè)楔葉、右側(cè)額上回/額中回與右側(cè)海馬FC異常；疾病主效應(yīng)：左側(cè)小腦后部/舌回與雙側(cè)海馬FC異常,右側(cè)額上回/額中回、右側(cè)尾狀核與左側(cè)海馬FC異常,右側(cè)海馬與左側(cè)后扣帶回/楔前葉、右側(cè)顳上回、右側(cè)扣帶回FC異常�；颉良膊〗换プ饔脜^(qū)：左側(cè)小腦后部、雙側(cè)后扣帶回/楔前葉、右側(cè)中央后回/中央前回/額中回與右側(cè)海馬FC異常,左側(cè)中央前回/中央后回、雙側(cè)后扣帶回/楔前葉與左側(cè)海馬FC異常。(2)①整體方向趨勢(shì)：海馬前部(右側(cè)額上回／額中回)及中部網(wǎng)絡(luò)(中央后回／中央前回／額中回)FC方向?yàn)樨?fù)(除左側(cè)中央后回／中央前回與左側(cè)海馬FC aMCICT/TT組為正)；海馬后部網(wǎng)絡(luò)(雙側(cè)后扣帶回／楔前葉、左側(cè)小腦后部),其中雙側(cè)后扣帶回／楔前葉與海馬FC除aMCICT/TT組為負(fù)向,余組別均為正,左側(cè)小腦后部與之相反。②組內(nèi)分析：海馬前部網(wǎng)絡(luò)及后部網(wǎng)絡(luò)aMCI組CC基因型攜帶者較CT/TT基因型攜帶者FC增強(qiáng),在HC組降低(除左側(cè)海馬后部網(wǎng)絡(luò)aMCI組內(nèi)CC基因型攜帶者低于CT/TT基因型,HC組內(nèi)無(wú)顯著差異)；海馬中部網(wǎng)絡(luò)與其他網(wǎng)絡(luò)相反。③組間分析：海馬前部網(wǎng)絡(luò)及后部網(wǎng)絡(luò)：CC基因型攜帶者中aMCI組FC較HC組強(qiáng),CT/TT基因型攜帶者與之相反(除左側(cè)海馬后部網(wǎng)絡(luò)aMCI組較HC組FC強(qiáng))；海馬中部網(wǎng)絡(luò)與其他網(wǎng)絡(luò)相反。(3)進(jìn)一步探索交互作用區(qū)發(fā)現(xiàn)aMCICC組雙側(cè)后扣帶回/楔前葉海馬FC與情景記憶呈正相關(guān),左側(cè)海馬FC(P=0.025, r=0.314),右側(cè)海馬FC (P=0.014, r=0.341)右側(cè)額上回/額中回與右側(cè)海馬FC在aMCICC組與情景記憶呈負(fù)相關(guān)(P=0.032,r=-0.300)；左側(cè)小腦后部與右側(cè)海馬FC在aMCICC組與信息處理速度呈正相關(guān)(P=0.039,r=0.290)；在所有對(duì)應(yīng)HC組無(wú)相關(guān)性。結(jié)論CLU rsl 1136000基因多態(tài)性引起aMCI患者海馬功能連接網(wǎng)絡(luò)廣泛異常,這些FC涉及DMN、FPN、小腦網(wǎng)絡(luò),異常程度與認(rèn)知功能相關(guān),表明CLU rsl1136000基因多態(tài)性對(duì)aMCI患者靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)選擇性損害,參與aMCI病理過(guò)程。第三章總結(jié)與展望本研究設(shè)計(jì)特點(diǎn)(1)多維度量表評(píng)估：從情節(jié)記憶、執(zhí)行功能、信息處理速度及視空間功能等不同維度評(píng)估aMCI認(rèn)知功能的缺陷；(2)多種影像學(xué)分析方法相結(jié)合：結(jié)合局部腦區(qū)活性與功能連接的方法尋找aMCI患者影像學(xué)特征；(3)結(jié)合遺傳因素：本研究以基因-影像-行為為研究模式探討CLU基因多態(tài)性對(duì)aMCI患者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的損害模式。本研究的創(chuàng)新之處CLU rs11136000已被證實(shí)是AD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)基因,目前國(guó)際上基于CLU基因多態(tài)性與aMCI神經(jīng)影像的關(guān)聯(lián)分析尚處于起步階段。本研究利用遺傳影像策略同時(shí)探討局部腦區(qū)活性與網(wǎng)絡(luò)連接,可為AD早期診斷提供新的證據(jù)。本研究的主要結(jié)論(1) CLU-CC基因型選擇性破壞aMCI患者局部腦區(qū)活性與功能連接,主要涉及FPN、DMN相關(guān)腦區(qū)。(2) CLU-CC基因型參與aMCI患者情景記憶及信息處理功能損害過(guò)程。本研究的局限性(1)本研究選取的aMCI患者橫斷面研究,使得研究結(jié)果不具有廣泛的代表性；(2)目前影像技術(shù)及分析方法眾多,單一序列研究有一定局限性；(3)單基因研究具有一定局限性。將來(lái)展望(1)為使結(jié)果更具代表性,需進(jìn)一步納入各亞型MCI隨訪研究；(2)結(jié)合新的影像學(xué)技術(shù)及分析方法進(jìn)一步研究；(3)基于通路水平深入研究；(4)基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、神經(jīng)電生理技術(shù)與神經(jīng)影像技術(shù)等多層面研究相結(jié)合。
【關(guān)鍵詞】：aMCI CLU 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò) 額頂網(wǎng)絡(luò) 小腦 情景記憶 aMCI CLU 海馬 功能連接 情景記憶 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò) 額頂網(wǎng)絡(luò) 小腦網(wǎng)絡(luò)
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.1
【目錄】：

• 中文摘要5-9
• 英文摘要9-15
• 縮略詞中英文對(duì)照表15-17
• 前言17-20
• 文獻(xiàn)綜述 遺傳因素與阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展——基于膽固醇代謝通路20-29
• 參考文獻(xiàn)24-29
• 第一章 aMCI認(rèn)知功能評(píng)估、CLU基因多態(tài)性檢測(cè)與fMRI掃描29-34
• 一、研究對(duì)象29-30
• 二、CLU基因多態(tài)性檢測(cè)30
• 三、神經(jīng)認(rèn)知功能評(píng)估30-33
• 四、fMRI掃描策略33-34
• 第二章 CLU基因多態(tài)性與靜息狀態(tài)下aMCI神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損害模式關(guān)聯(lián)分析34-51
• 引言34-35
• 實(shí)驗(yàn)一 基于局部活性分析35-42
• 一、背景介紹35-36
• 二、材料與方法36-37
• 三、結(jié)果37-38
• 四、討論38-42
• 實(shí)驗(yàn)二 基于種子點(diǎn)功能連接分析42-51
• 一、背景介紹42
• 二、材料與方法42-43
• 三、結(jié)果43-49
• 四、討論49-51
• 第三章 總結(jié)與展望51-54
• 參考文獻(xiàn)54-60
• 發(fā)表論文60-61
• 作者簡(jiǎn)介61-62
• 致謝62

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 鄧炎堯;侯德仁;田密;李維;奉夏露;;AD模型小鼠海馬和小腦Aβ的沉積與相關(guān)miRNAs表達(dá)的變化[J];南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2014年03期

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本文編號(hào)：893964