本文關(guān)鍵詞：黃腐酚對阿爾茨海默病模型大鼠認(rèn)知損害的神經(jīng)保護(hù)作用及機(jī)制研究

  更多相關(guān)文章： 黃腐酚 白藜蘆醇 阿爾茨海默病 氧化應(yīng)激 SIRT1 NRF2 HO-1

【摘要】：目的:阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種年齡相關(guān)的癡呆,也是目前神經(jīng)退行性疾病及癡呆的最常見原因,以進(jìn)行性的認(rèn)知功能障礙、情感及行為改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。隨著我國老齡化社會(huì)的到來,該病發(fā)病率日趨上升,成為嚴(yán)重威脅老年人健康和生命的重大疾病。迄今為止,AD發(fā)病機(jī)制仍未完全明確,目前尚缺乏有效的治療藥物和方法,多種新型藥物的產(chǎn)生也因臨床試驗(yàn)的失敗而使AD的治療陷入停滯狀態(tài),開發(fā)治療AD的新靶點(diǎn)、新藥物成為AD研究的熱點(diǎn),也成為一個(gè)備受關(guān)注的社會(huì)問題。AD的發(fā)病機(jī)制目前仍未完全明確,但大量研究提示,由β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)在腦內(nèi)過度沉積所致的氧化應(yīng)激損傷在促進(jìn)阿爾茨海默病發(fā)生及發(fā)展上起著重要的作用。該病理過程中產(chǎn)生的自由基和活性氧,可攻擊蛋白質(zhì)、核酸和生物膜,導(dǎo)致線粒體損傷和鈣超載等現(xiàn)象,甚至引起細(xì)胞凋亡。沉默信息調(diào)節(jié)因子SIR2同源體1(Silent mating type information regulation homolog1,Sirt1)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種抗氧化基因,在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要生物學(xué)功能�；罨腘F-E2相關(guān)因子2(NF-E2-related factor 2,Nrf2)與下游抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element,ARE)是目前公認(rèn)的機(jī)體抵抗內(nèi)外界氧化和化學(xué)等刺激的防御性轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,它可啟動(dòng)二相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶體、分子伴侶等基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)以抵抗內(nèi)外界的有害刺激。近期有研究表明,Sirt1可以通過影響Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性從而促進(jìn)Nrf2/ARE抗氧化通路的激活。AD發(fā)病早期,Sirt1、Nrf2含量增多以抵抗外界刺激,而隨著AD病情的進(jìn)展,Sirt1及Nrf2水平均顯著下降,進(jìn)一步造成組織抗氧化應(yīng)激能力的減弱。因此,緩解AD發(fā)病過程中的氧化應(yīng)激水平可能成為治療AD的有效途徑。近年來,天然物質(zhì)的有效成分成為國內(nèi)外爭相研究的熱點(diǎn),人們希望從中研發(fā)出可緩解AD的藥物。新近研究發(fā)現(xiàn),啤酒中含有的一種成分啤酒花的雌花萃取物黃腐酚(xanthohumol,Xn)具有較強(qiáng)抗氧化活性,它具有預(yù)防老年癡呆的潛力,有望成為預(yù)防和治療AD的有效藥物,然而其具體的作用機(jī)制尚未被研究。本實(shí)驗(yàn)將Aβ_(1-42)寡聚體注射于大鼠的雙側(cè)海馬CA1區(qū)從而建立AD動(dòng)物模型,觀察大鼠學(xué)習(xí)、記憶能力改變,海馬CA1區(qū)椎體細(xì)胞的病理變化,氧化應(yīng)激狀態(tài)和Sirt1、Nrf2、HO-1在海馬組織中的表達(dá)情況,同時(shí)應(yīng)用Sirt1激活劑白藜蘆醇(resveratrol,Res)作為對照,進(jìn)一步探討sirt1、nrf2之間的關(guān)系以及黃腐酚對AD模型的神經(jīng)保護(hù)作用及可能機(jī)制,評(píng)價(jià)其改善認(rèn)知的作用,為其應(yīng)用于治療阿爾茨海默病提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:選取健康成年雄性SD大鼠60只,體重250±50g,按隨機(jī)數(shù)字表法分為:假手術(shù)組(Sham group),假手術(shù)+黃腐酚組(Sham+Xn group),AD模型組(Aβ_(1-42) group),AD+黃腐酚組(AD+Xn)以及AD+白藜蘆醇組(AD+Res),每組12只。在適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后,給予藥物干預(yù)組黃腐酚1.86mg/kg靜脈注射,白藜蘆醇30mg/kg腹腔注射,假手術(shù)組和模型組給予等量溶劑,均每日一次。術(shù)前給藥3周,繼而應(yīng)用腦立體定位儀分別將10ul凝聚態(tài)Aβ_(1-42)注射至大鼠雙側(cè)海馬CA1區(qū),建立AD動(dòng)物模型,假手術(shù)組用同種方法將等量過濾后PBS注射至雙側(cè)海馬CA1區(qū),手術(shù)后繼續(xù)給藥12天。繼而進(jìn)行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)評(píng)估各組大鼠行為學(xué)的改變,HE染色觀察海馬CA1區(qū)神經(jīng)元病理改變,分光光度法檢測超氧化物歧化酶(SOD)活性,以及丙二醛(MDA)含量。免疫組織化學(xué)染色法及Western Blot檢測Sirt1、Nrf2及HO-1的蛋白表達(dá)水平。結(jié)果:1 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn):Sham組、Sham+Xn組、Aβ_(1-42)組、Aβ_(1-42)+Xn組及Aβ_(1-42)+Res組比較逃避潛伏期及穿越平臺(tái)次數(shù)不同。與對照組相比,AD模型組穿越平臺(tái)次數(shù)顯著減少(P0.05),逃避潛伏期明顯延長(P0.05)。給予黃腐酚、白藜蘆醇處理后,與AD組相比,Aβ_(1-42)+Xn組及Aβ_(1-42)+Res組穿越平臺(tái)次數(shù)明顯增加(P0.05),逃避潛伏期明顯縮短(P0.05),而后兩組之間無明顯差異(P0.05);2 HE染色:Sham組、Sham+Xn組海馬CA1區(qū)神經(jīng)元組織結(jié)構(gòu)致密,排列整齊,胞體形態(tài)正常且均勻分布;而Aβ_(1-42)組海馬CA1區(qū)神經(jīng)元排列稀疏,變性神經(jīng)元明顯增多,表現(xiàn)為胞膜萎縮,胞內(nèi)核固縮,染色質(zhì)邊集等;經(jīng)黃腐酚、白藜蘆醇干預(yù)后,海馬CA1區(qū)椎體細(xì)胞數(shù)量增多,且形態(tài)和結(jié)構(gòu)均有不同程度的恢復(fù);3黃腐酚緩解氧化應(yīng)激水平:與對照組相比,AD組海馬組織SOD活力明顯下降(P0.05),MDA含量明顯增加(P0.05);而與AD組相比,Aβ_(1-42)+Xn組、Aβ_(1-42)+Res組海馬組織SOD活力有所提升(P0.05),MDA含量有所下降(P0.05);Aβ_(1-42)+Xn組與Aβ_(1-42)+Res組間無明顯差異(P0.05);4黃腐酚提升Sirt1、Nrf2、HO-1的表達(dá):AD組與對照組相比,Sirt1、Nrf2和HO-1的陽性數(shù)目明顯減少(P0.05),蛋白表達(dá)水平明顯降低(P0.05);黃腐酚、白藜蘆醇干預(yù)后,Sirt1、Nrf2和HO-1的陽性數(shù)目及蛋白表達(dá)水平均顯著升高,且較AD組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Aβ_(1-42)+Xn與Aβ_(1-42)+Res組相比,無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1本實(shí)驗(yàn)采用向大鼠雙側(cè)海馬區(qū)注射凝聚態(tài)Aβ_(1-42)成功模擬了AD的病理及行為學(xué)改變。2 Aβ_(1-42)可以引起海馬神經(jīng)元變性,海馬區(qū)組織SOD活力下降、MDA水平明顯上升;Sirt1、Nrf2和HO-1水平的表達(dá)下降,說明Aβ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激參與AD的病理變化。3黃腐酚可以有效改善AD模型鼠的認(rèn)知障礙,減輕神經(jīng)元病理損傷,從而體現(xiàn)其對AD的神經(jīng)保護(hù)作用,而在上述作用方面與白藜蘆醇無明顯差異。4黃腐酚增強(qiáng)了模型鼠海馬SOD活力,降低了MDA水平,顯著提升Sirt1、Nrf2、HO-1的表達(dá),從而增強(qiáng)了組織抗氧化應(yīng)激能力,降低其氧化應(yīng)激水平,此作用可能是黃腐酚神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制之一。
【關(guān)鍵詞】：黃腐酚 白藜蘆醇 阿爾茨海默病 氧化應(yīng)激 SIRT1 NRF2 HO-1
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.16;R-332
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文縮寫11-12
• 前言12-14
• 材料與方法14-24
• 結(jié)果24-26
• 附圖26-31
• 附表31-32
• 討論32-36
• 結(jié)論36-37
• 參考文獻(xiàn)37-41
• 綜述 SIRT1在衰老相關(guān)性疾病中的研究進(jìn)展41-52
• 參考文獻(xiàn)48-52
• 致謝52-53
• 個(gè)人簡歷53

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 逢迎春　,王壽先,宋保華;早年生活危險(xiǎn)因素與阿爾茨海默病的發(fā)生[J];國外醫(yī)學(xué)(兒科學(xué)分冊);2000年06期

2 ;阿爾茨海默病患者常有額葉損害[J];河南醫(yī)學(xué)研究;2000年03期

3 柴延豐,陳哲宇;阿爾茨海默病研究又有新進(jìn)展[J];中國神經(jīng)科學(xué)雜志;2000年04期

4 菲琳;;可緩解阿爾茨海默病病情的新藥[J];國外醫(yī)學(xué)情報(bào);2000年02期

5 汪義朋,王建枝;早老素-1對阿爾茨海默病相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)的可能途徑[J];中華神經(jīng)科雜志;2001年01期

6 邵千里;15例阿爾茨海默病的診治[J];貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2001年03期

7 ;工業(yè)化社區(qū)阿爾茨海默病發(fā)病率較高[J];河南醫(yī)學(xué)研究;2001年03期

8 邵梅,湯薈冬;阿爾茨海默病天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶研究進(jìn)展[J];上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2001年05期

9 ;腦器質(zhì)性精神障礙[J];國外科技資料目錄.醫(yī)藥衛(wèi)生;2001年04期

10 吳傳深 ,周東豐 ,Peter Como ,張林 ,Karl Kieburtz ,范金虎 ,喬友林;河南林縣阿爾茨海默病患病率的調(diào)查[J];中華精神科雜志;2002年04期

中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 陳梅芳;;阿爾茨海默病的行為和精神癥狀及相關(guān)因素分析[A];2009年浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)暨浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)精神科醫(yī)師分會(huì)第二屆年會(huì)論文匯編[C];2009年

2 杜麗華;;阿爾茨海默病治療[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2004年

3 成林平;黃紹寬;李玉梅;王延平;鄧曉瑩;;維生素干預(yù)治療對阿爾茨海默病患者血漿同型半胱氨酸水平的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第八次全國老年醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2007年

4 唐微韻;;阿爾茨海默病患者照料工作中的心理慰藉問題探討[A];第10次全國精神病學(xué)術(shù)交流會(huì)暨《中國民康醫(yī)學(xué)》創(chuàng)刊20周年慶典論文匯編[C];2008年

5 周東升;徐銀兒;連國民;于暢;陳中鳴;;老年人生活方式與阿爾茨海默病相關(guān)性研究[A];2013浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)暨浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)精神科醫(yī)師分會(huì)第六屆年會(huì)論文匯編[C];2013年

6 于恩彥;;對阿爾茨海默病認(rèn)識(shí)的進(jìn)展[A];2013年浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)老年精神障礙學(xué)組學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

7 郭忠偉;陳煒;;~1H-MRS在阿爾茨海默病早期診治中的應(yīng)用[A];2013年浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)老年精神障礙學(xué)組學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

8 于恩彥;朱俊鵬;王玨;王欣慰;譚云飛;廖崢孌;仇雅菊;汪宏;;阿爾茨海默病的“早期-全面-系統(tǒng)-長期”預(yù)防[A];第七屆全國心理衛(wèi)生學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2014年

9 崔德華;;腦衰老因素在阿爾茨海默病的發(fā)病中的所起的作用及防治[A];2009全國抗衰老與老年癡呆學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

10 陳生弟;楊紅旗;孫治坤;崔佩菁;王紅梅;;阿爾茨海默病的若干發(fā)病機(jī)制及治療新靶點(diǎn)研究[A];2009全國抗衰老與老年癡呆學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 編譯 姚立新;阿爾茨海默病防治:缺乏靈丹妙藥[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2010年

2 記者 劉正午;阿爾茨海默病成歐美第二大憂患[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2011年

3 長沙市第一醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心主任、主任醫(yī)師 王愛民;您了解阿爾茨海默病嗎？[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2012年

4 長沙市第一醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心主任、主任醫(yī)師 王愛民;門診可排查阿爾茨海默病[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2012年

5 本報(bào)記者 李穎;為阿爾茨海默病正名[N];科技日報(bào);2012年

6 上海市中醫(yī)老年醫(yī)學(xué)研究所教授 林水淼;阿爾茨海默病權(quán)變治療可延緩病情進(jìn)展[N];健康報(bào);2013年

7 吳志 李淼;警惕盯上老年人的“殺手”阿爾茨海默病[N];科技日報(bào);2013年

8 孫琳 本報(bào)記者 李穎;你是否關(guān)注阿爾茨海默�。縖N];科技日報(bào);2014年

9 本報(bào)記者 李蘊(yùn)明;阿爾茨海默病困局待解[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

10 櫻子 整理;為何阿爾茨海默病患者常迷路[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 呂英茹;阿爾茨海默病的MRI結(jié)構(gòu)與功能研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 楊平;中國南方人群阿爾茨海默病易感基因篩查及可能機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 李毅;FDG和PiB PET顯像在Alzheimer's Disease早期診斷及臨床分型中的應(yīng)用研究[D];山東大學(xué);2015年

4 矯樹生;依達(dá)拉奉對阿爾茨海默病的防治作用及其機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 李工博;殺蟲劑DDT和hnRNPA1基因在阿爾茨海默病中的作用及分子機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

6 鄧青山;DISC1改善阿爾茨海默病APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因模型鼠認(rèn)知功能的實(shí)驗(yàn)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

7 朱小群;磁共振波譜在輕度認(rèn)知功能損害和阿爾茨海默病中的應(yīng)用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

8 姜紅燕;云南漢族早發(fā)阿爾茨海默病家系的遺傳學(xué)研究[D];云南大學(xué);2015年

9 徐志鵬;糖原合成酶激酶-3β在阿爾茨海默病及2型糖尿病發(fā)病中的作用[D];華中科技大學(xué);2015年

10 李楠;人源性阿爾茨海默病噬菌體抗體庫的構(gòu)建及Aβ單鏈抗體的篩選與初步效價(jià)研究[D];鄭州大學(xué);2016年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 蔣剛;蟻群算法在求解阿爾茨海默病最優(yōu)微陣列上的應(yīng)用[D];四川師范大學(xué);2011年

2 周江霖;應(yīng)用點(diǎn)著色聚類方法識(shí)別阿爾茨海默病致病基因[D];四川師范大學(xué);2012年

3 付成燕;護(hù)士對阿爾茨海默病的認(rèn)知及其影響因素的研究[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

4 婁艷芳;非藥物療法干預(yù)阿爾茨海默病的臨床療效研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 馬杭琨;中藥對照多奈哌齊治療阿爾茨海默病的Meta分析[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

6 劉一川;天芪益智方對阿爾茨海默病大鼠突觸功能的影響[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

7 馬洪明;田金洲教授學(xué)術(shù)思想與臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及其治療阿爾茨海默病用藥規(guī)律研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

8 張佳佳;天芪益智顆粒對阿爾茨海默病模型大鼠炎癥反應(yīng)的保護(hù)作用[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

9 殷凱林;CART通過調(diào)節(jié)MAPK和AKT通路抑制β淀粉樣蛋白沉積改善阿爾茨海默病認(rèn)知功能的相關(guān)研究[D];南京大學(xué);2014年

10 姜榮;V11抗阿爾茨海默病作用[D];南京大學(xué);2014年

，

本文編號(hào)：888362