發(fā)布時(shí)間：2017-09-12 23:16

  本文關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病腦內(nèi)Aβ的外周途徑清除研究

  更多相關(guān)文章： 阿爾茨海默病 β淀粉樣蛋白 外周系統(tǒng) 并聯(lián)共生 外周清除

【摘要】：研究背景阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種與衰老密切相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,以進(jìn)行性認(rèn)知能力下降和社會(huì)功能障礙為臨床特點(diǎn)。AD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,目前應(yīng)用的臨床藥物僅為對(duì)癥治療,無(wú)法防止病情進(jìn)展。β淀粉樣蛋白(Amyloid beta, Aβ)是AD重要的致病物質(zhì)。Ap產(chǎn)生和清除平衡障礙導(dǎo)致腦內(nèi)Ap過(guò)度沉積,被認(rèn)為是散發(fā)型AD(約占全部AD的99%)主要的發(fā)病原因。清除腦內(nèi)Aβ是AD防治的一個(gè)重要策略。Ap清除包括從中樞途徑清除(中樞清除)和從外周途徑清除(外周清除)。目前開展的一系列以抗Ap抗體免疫治療為代表的清除Ap的臨床研究均未成功。其主要原因被認(rèn)為是干預(yù)時(shí)間太晚。同時(shí),在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的腦炎、血管損害等副作用也是影響免疫治療安全性的重要因素。免疫治療的這些副作用均與抗體進(jìn)入腦內(nèi)(中樞清除)有關(guān)。因此,避免藥物進(jìn)入腦內(nèi),通過(guò)外周途徑清除腦內(nèi)Aβ可能是一條更為安全的途徑。然而,Aβ的外周清除目前仍存在諸多困惑。其一,雖然多項(xiàng)研究提示外周臟器、組織和分子具有清除Ap的作用,但生理?xiàng)l件下整個(gè)外周系統(tǒng)清除腦內(nèi)Ap的能力和有效性尚不清楚。其二,之前研究者通過(guò)在外周途徑給予藥物以驗(yàn)證Aβ外周清除是否能降低腦內(nèi)Ap水平的研究結(jié)論也存在爭(zhēng)議。因此,明確機(jī)體Ap外周清除的能力和機(jī)制,闡明Aβ外周清除能力在AD發(fā)生中的作用,對(duì)于深入理解AD發(fā)生機(jī)制,建立安全有效的AD防治措施,具有重要的科學(xué)意義和臨床應(yīng)用前景。材料與方法1.機(jī)體外周臟器組織的Aβ清除能力的檢測(cè)納入30例房室折返性心動(dòng)過(guò)速患者,在射頻消融術(shù)中,采集上腔靜脈、下腔靜脈(肝靜脈開口近端)、股動(dòng)脈和股靜脈血液,分離血清。同時(shí),采用APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠10只,通過(guò)手術(shù)方法采集頸靜脈、腹主動(dòng)脈和后腔靜脈血液,分離血清。采用ELISA方法,檢測(cè)成人和APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠循環(huán)系統(tǒng)不同部位血液Aβ水平,比較靜脈血與動(dòng)脈血Aβ水平的比值。2.外周臟器組織Aβ代謝能力的檢測(cè)采用野生型C57BL/6J小鼠14只,進(jìn)行放射性同位素實(shí)驗(yàn),通過(guò)尾靜脈注射125I標(biāo)記的Aβ,2小時(shí)后采集各主要外周臟器和組織,利用伽馬射線計(jì)數(shù)器測(cè)量各個(gè)主要外周臟器和組織的放射性計(jì)數(shù),觀察Aβ在外周主要臟器和組織的生物分布。3.并聯(lián)共生動(dòng)物模型的建立建立并聯(lián)共生(Parabiosis)動(dòng)物模型,通過(guò)手術(shù)方法將APP/PS1小鼠同野生型C57BL/6J小鼠進(jìn)行并聯(lián),借此給APP/PS1小鼠增加一套完整的外周系統(tǒng)。預(yù)防實(shí)驗(yàn)中,采用3月齡雌性APP/PS1小鼠(此時(shí)小鼠腦內(nèi)尚無(wú)大量Ap沉積及病理改變形成)與同齡同性別野生型小鼠并聯(lián),9月齡時(shí)進(jìn)行組織取材及檢測(cè)。治療實(shí)驗(yàn)中,采用9月齡雌性APP/PS1小鼠(此時(shí)小鼠腦內(nèi)已有大量Ap沉積及病理改變形成)與同齡同性別野生型小鼠并聯(lián),12月齡時(shí)進(jìn)行組織取材及檢測(cè)。4.AD腦內(nèi)Aβ水平的檢測(cè)采用剛果紅染色、免疫組化染色、ELISA檢測(cè),觀察并聯(lián)共生對(duì)APP/PS1小鼠腦內(nèi)老年斑、Ap沉積以及腦組織提取液內(nèi)Ap水平的影響。采用剛果紅染色、免疫熒光雙重標(biāo)記以及普魯士藍(lán)染色,觀察并聯(lián)共生對(duì)APP/PS1小鼠腦血管淀粉樣變(Cerebral amyloid angiopathy, CAA)和腦微出血的影響。采用免疫蛋白印跡,觀察并聯(lián)共生對(duì)APP/PS1小鼠腦內(nèi)淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein, APP)及其代謝產(chǎn)物、與Aβ合成和分解有關(guān)的酶以及轉(zhuǎn)運(yùn)受體的影響。5.AD腦內(nèi)相關(guān)病理的檢測(cè)采用免疫組化染色、免疫熒光多重標(biāo)記、ELISA檢測(cè)以及免疫蛋白印記,觀察并聯(lián)共生對(duì)APP/PS1小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化、細(xì)胞因子水平、Tau蛋白過(guò)度磷酸化的影響。采用免疫熒光雙重標(biāo)記和免疫蛋白印記,觀察并聯(lián)共生對(duì)APP/PS1小鼠腦內(nèi)神經(jīng)元缺失、凋亡和突觸變性壞死的影響。結(jié)果1.機(jī)體存在天然的Aβ外周清除能力以動(dòng)脈血(成人為股動(dòng)脈血,APP/PS1小鼠為腹主動(dòng)脈血)Aβ水平作為參照,計(jì)算每個(gè)個(gè)體不同部位靜脈血Ap水平與動(dòng)脈血Ap水平的比值。通過(guò)比較上述比值顯示,成人上腔靜脈血Aβ40和總Aβ (Aβ40+Aβ42)水平顯著高于股靜脈血,股靜脈血Aβ40和總Aβ水平顯著高于下腔靜脈血。同時(shí),APP/PS1小鼠頸靜脈血Aβ40和總Ap水平顯著高于后腔靜脈血。另外,3月齡野生型小鼠尾靜脈注射1251標(biāo)記的Aβ后2小時(shí),皮膚、胃腸道和肝臟放射性計(jì)數(shù)占總放射性計(jì)數(shù)的比值明顯高于心臟、脾臟、肺臟和腦,肝臟、腎臟、胃腸道和皮膚單位重量臟器放射性計(jì)數(shù)顯著高于其他臟器。2.并聯(lián)共生顯著預(yù)防Aβ在AD腦內(nèi)沉積預(yù)防實(shí)驗(yàn)中,采用剛果紅染色,9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠腦內(nèi)剛果紅染色陽(yáng)性面積占總觀察面積百分比(Area fraction%)較對(duì)照組APP/PS1小鼠明顯減少,其中,新皮層減少約77.43%(0.3164±0.0259 vs 1.4016±0.0497, P0.01),海馬減少約71.22%(0.02636±0.0236 vs 0.9159±0.0631, P0.01)。同時(shí),9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠單位面積腦片上剛果紅染色陽(yáng)性顆粒的數(shù)量(Plaque No./mm2)較對(duì)照組APP/PS1小鼠明顯減少,其中,新皮層減少約80.10%(13.7758±1.5062 vs 69.2223±3.4455,P0.01),海馬減少約76.58%(10.8991±1.3055 vs 46.5435±3.1947,P0.01)。采用6E10抗體免疫組化染色,9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠腦內(nèi)6E10抗體免疫組化染色陽(yáng)性面積占總觀察面積百分比(Area fraction%)較對(duì)照組APP/PS1小鼠明顯減少,其中,新皮層減少約85.97%(5.8096±0.9244 vs 41.4155±2.0209, P0.01),海馬減少約82.62%(3.3584±0.6359 vs19.3194±1.4791,P0.01)。同時(shí),9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠單位面積腦片上6E10抗體免疫組化染色陽(yáng)性顆粒的數(shù)量(Plaque No./mm2)較對(duì)照組APP/PS1小鼠明顯減少,其中,新皮層減少約80.49%(20.3321±2.4963 vs 104.2200±4.4021,P0.01),海馬減少約83.56%(9.0656±1.0702 vs 55.1584±2.1844,P0.01)。此外,腦組織提取液內(nèi)Ap測(cè)定顯示,9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠腦內(nèi)Aβ40在TBS、2%SDS、70%甲酸三種提取液中的水平均明顯低于對(duì)照組APP/PS1小鼠(TBS:0.1148±0.0100 vs 0.0436±0.0056, P0.01; 2%SDS: 0.7417±0.0835 vs 0.1333±0.0236, P0.01; 70%甲酸：3.0781±0.3233 vs 1.0512±0.1440,P0.01)。同時(shí),9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠腦內(nèi)Aβ42在三種提取液中的水平亦明顯低于對(duì)照組APP/PS1小鼠(TBS:0.5219±0.0519 vs 0.2251±0.0328,P0.01; 2%SDS: 0.8295±0.1211 vs 0.3249±0.0521, P0.01; 70%甲酸：3.5536±0.2662 vs 1.0570±0.1129,P0.01)。進(jìn)一步計(jì)算腦內(nèi)總Aβ (Aβ40+Aβ42)可見(jiàn),9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠腦內(nèi)總Aβ無(wú)論是各個(gè)提取液內(nèi)的水平(TBS:0.6367±0.0577 vs 0.2687±0.0338, P0.01; 2%SDS: 1.5712±0.0901 vs 0.4582±0.0639, P0.01; 70%甲酸：6.6317±0.3913 vs 2.1083±0.2173,P0.01),還是各種提取液內(nèi)水平之和(8.8396±0.4034 vs 2.8352±0.2520,P0.01),均明顯低于對(duì)照組APP/PS1小鼠。另外,較對(duì)照組APP/PS1小鼠而言,9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠CAA面積占比和平均數(shù)量以及腦內(nèi)微出血數(shù)量均明顯減少。同時(shí),9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠腦內(nèi)APP及其代謝產(chǎn)物C末端片段(C terminal fragment, CTF)-α、CTF-β,Aβ生成限速酶BACE1及Aβ降解酶IDE、NEP、Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)受體LRP-1和RAGE的表達(dá)無(wú)變化。3.并聯(lián)共生顯著抑制AD腦內(nèi)Aβ沉積的增長(zhǎng)治療實(shí)驗(yàn)中,采用剛果紅染色,12月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠新皮層剛果紅染色陽(yáng)性面積占總觀察面積百分比(Area fraction%)較對(duì)照組APP/PS1小鼠明顯減少約17.10%(1.4134±0.0888 vs 1.7049±0.0396,P0.05),同時(shí),新皮層單位面積腦片上剛果紅染色陽(yáng)性顆粒的數(shù)量(Plaque No./mm)較對(duì)照組APP/PS1小鼠明顯減少約16.94%(76.0826±3.7654 vs 87.9899±4.6522, P0.05).治療實(shí)驗(yàn)中,12月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠新皮層6E10抗體免疫組化染色陽(yáng)性面積占總觀察面積百分比(Area fraction%)較對(duì)照組APP/PS1小鼠明顯減少約36.02%(48.6341±2.2949 vs 76.0197±3.7302, P0.01),海馬減少約26.72%(23.2100±1.6363 vs 36.6794±2.4699,P0.01)。同時(shí),新皮層單位面積腦片上6E10抗體免疫組化陽(yáng)性染色顆粒的數(shù)量(Plaque No./mm2)較對(duì)照組APP/PS1小鼠明顯減少約28.60%(115.1200±4.1091 vs 161.2300±5.9683,P0.01)。4.并聯(lián)共生顯著減輕AD相關(guān)病理特征較對(duì)照組APP/PS1小鼠而言,9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物CD45抗體、星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP抗體免疫組化染色陽(yáng)性區(qū)域面積占觀察區(qū)域總面積占比(Area fraction%)顯著減少,單位面積腦片上免疫組化染色陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)量(Cell No./mm2)顯著減少。同時(shí),9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠腦勻漿內(nèi)細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平較對(duì)照組APP/PS1小鼠顯著降低。另外,9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠腦內(nèi)Tau蛋白磷酸化位點(diǎn)標(biāo)志物pS396抗體免疫組化染色陽(yáng)性區(qū)域面積占觀察區(qū)域總面積占比(Area fraction%)顯著減少,單位面積腦片上pS396抗體免疫組化染色陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)量(Cell No./mm2)顯著減少。同時(shí),與對(duì)照組APP/PS1小鼠比較,9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠腦勻漿內(nèi)pS396、pS199蛋白免疫印跡條帶相對(duì)密度明顯減少。同時(shí),9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)神經(jīng)元標(biāo)志物NeuN抗體及CA1區(qū)神經(jīng)元標(biāo)志物MAP-2抗體免疫熒光標(biāo)記陽(yáng)性區(qū)域面積占觀察區(qū)域總面積占比(Area fraction%)顯著增多,海馬CA3區(qū)細(xì)胞凋亡標(biāo)志物Caspase-3抗體免疫熒光陽(yáng)性標(biāo)記區(qū)域面積占觀察區(qū)域總面積占比(Area fraction%)顯著減少。9月齡并聯(lián)APP/PS1小鼠腦勻漿內(nèi)突觸后膜標(biāo)志物PSD-93和PSD-95以及突觸前膜標(biāo)志物Synapsin-1和Synaptophysin表達(dá)明顯增高。結(jié)論1.生理?xiàng)l件下,外周臟器組織具有清除腦內(nèi)Aβ的能力,肝臟、腎臟、腸道和皮膚是Aβ外周清除的重要部位。2.增強(qiáng)Aβ外周清除能力可以減少AD腦內(nèi)老年斑、Aβ沉積及腦組織提取液內(nèi)Aβ水平,減少CAA及其導(dǎo)致的腦微出血等Aβ相關(guān)病理。3.增強(qiáng)Aβ外周清除能力可以減輕AD腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化、降低細(xì)胞因子水平、減輕Tau蛋白過(guò)度磷酸化。同時(shí),Aβ外周清除能力減輕AD腦內(nèi)神經(jīng)元缺失、凋亡,減少突觸變性壞死。4.Aβ外周清除是AD防治的有效途徑,值得進(jìn)一步探索。5.由于AD小鼠腦內(nèi)約40%的Ap流向外周而被清除,提示外周臟器組織Ap清除能力下降可能參與AD的發(fā)生和發(fā)展,值得探索。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 β淀粉樣蛋白 外周系統(tǒng) 并聯(lián)共生 外周清除
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.16
【目錄】：

• 縮略語(yǔ)表5-7
• 英文摘要7-12
• 中文摘要12-17
• 第一章 前言17-20
• 第二章 外周系統(tǒng)清除腦內(nèi)Aβ 的能力及機(jī)制20-42
• 2.1 人體的生理性Aβ 外周清除能力20-28
• 2.1.1 材料與試劑20-21
• 2.1.2 方法21-24
• 2.1.3 結(jié)果24-28
• 2.2 APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的生理性Aβ 外周清除能力28-33
• 2.2.1 材料與試劑28-29
• 2.2.2 方法29-31
• 2.2.3 結(jié)果31-33
• 2.3 Aβ 在外周主要臟器和組織的生物學(xué)分布33-38
• 2.3.1 材料與試劑33-34
• 2.3.2 方法34-37
• 2.3.3 結(jié)果37-38
• 2.4 討論38-42
• 第三章 增強(qiáng)Aβ 外周清除能力對(duì)AD腦內(nèi)Aβ 的清除作用42-88
• 3.1 并聯(lián)共生動(dòng)物模型的建立42-57
• 3.1.1 材料與試劑43-45
• 3.1.2 方法45-51
• 3.1.3 結(jié)果51-56
• 3.1.4 討論56-57
• 3.2 并聯(lián)共生降低APP/PS1小鼠腦內(nèi)Aβ 水平57-75
• 3.2.1 材料與試劑57-59
• 3.2.2 方法59-65
• 3.2.3 結(jié)果65-73
• 3.2.4 討論73-75
• 3.3 并聯(lián)共生對(duì)Aβ 合成底物、酶及轉(zhuǎn)運(yùn)受體的影響75-88
• 3.3.1 材料與試劑75-77
• 3.3.2 方法77-81
• 3.3.3 結(jié)果81-84
• 3.3.4 討論84-88
• 第四章 增強(qiáng)Aβ 外周清除能力對(duì)AD相關(guān)病理特征的影響88-111
• 4.1 并聯(lián)共生對(duì)APP/PS1小鼠腦內(nèi)炎癥反應(yīng)及Tau蛋白磷酸化的影響88-103
• 4.1.1 材料與試劑88-91
• 4.1.2 方法91-94
• 4.1.3 結(jié)果94-100
• 4.1.4 討論100-103
• 4.2 并聯(lián)共生對(duì)APP/PS1小鼠神經(jīng)元缺失、凋亡和突觸變性死亡的影響103-111
• 4.2.1 材料與試劑103-104
• 4.2.2 方法104-105
• 4.2.3 結(jié)果105-108
• 4.2.4 討論108-111
• 全文結(jié)論111-112
• 參考文獻(xiàn)112-125
• 文獻(xiàn)綜述1 阿爾茨海默病 β 淀粉樣蛋白的清除策略：從中樞清除向外周清除轉(zhuǎn)移125-135
• 參考文獻(xiàn)131-135
• 文獻(xiàn)綜述2 并聯(lián)共生動(dòng)物模型的發(fā)展、應(yīng)用與展望135-145
• 參考文獻(xiàn)140-145
• 在讀期間發(fā)表文章145-147
• 致謝147

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6 于恩彥;;對(duì)阿爾茨海默病認(rèn)識(shí)的進(jìn)展[A];2013年浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)老年精神障礙學(xué)組學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

7 郭忠偉;陳煒;;~1H-MRS在阿爾茨海默病早期診治中的應(yīng)用[A];2013年浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)老年精神障礙學(xué)組學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

8 于恩彥;朱俊鵬;王玨;王欣慰;譚云飛;廖崢孌;仇雅菊;汪宏;;阿爾茨海默病的“早期-全面-系統(tǒng)-長(zhǎng)期”預(yù)防[A];第七屆全國(guó)心理衛(wèi)生學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2014年

9 崔德華;;腦衰老因素在阿爾茨海默病的發(fā)病中的所起的作用及防治[A];2009全國(guó)抗衰老與老年癡呆學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

10 陳生弟;楊紅旗;孫治坤;崔佩菁;王紅梅;;阿爾茨海默病的若干發(fā)病機(jī)制及治療新靶點(diǎn)研究[A];2009全國(guó)抗衰老與老年癡呆學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 編譯 姚立新;阿爾茨海默病防治:缺乏靈丹妙藥[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2010年

2 記者 劉正午;阿爾茨海默病成歐美第二大憂患[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2011年

3 長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心主任、主任醫(yī)師 王愛(ài)民;您了解阿爾茨海默病嗎？[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2012年

4 長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心主任、主任醫(yī)師 王愛(ài)民;門診可排查阿爾茨海默病[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2012年

5 本報(bào)記者 李穎;為阿爾茨海默病正名[N];科技日?qǐng)?bào);2012年

6 上海市中醫(yī)老年醫(yī)學(xué)研究所教授 林水淼;阿爾茨海默病權(quán)變治療可延緩病情進(jìn)展[N];健康報(bào);2013年

7 吳志 李淼;警惕盯上老年人的“殺手”阿爾茨海默病[N];科技日?qǐng)?bào);2013年

8 孫琳 本報(bào)記者 李穎;你是否關(guān)注阿爾茨海默��？[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

9 本報(bào)記者 李蘊(yùn)明;阿爾茨海默病困局待解[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

10 櫻子 整理;為何阿爾茨海默病患者常迷路[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 呂英茹;阿爾茨海默病的MRI結(jié)構(gòu)與功能研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 楊平;中國(guó)南方人群阿爾茨海默病易感基因篩查及可能機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 李毅;FDG和PiB PET顯像在Alzheimer's Disease早期診斷及臨床分型中的應(yīng)用研究[D];山東大學(xué);2015年

4 矯樹生;依達(dá)拉奉對(duì)阿爾茨海默病的防治作用及其機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 李工博;殺蟲劑DDT和hnRNPA1基因在阿爾茨海默病中的作用及分子機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

6 鄧青山;DISC1改善阿爾茨海默病APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因模型鼠認(rèn)知功能的實(shí)驗(yàn)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

7 朱小群;磁共振波譜在輕度認(rèn)知功能損害和阿爾茨海默病中的應(yīng)用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

8 姜紅燕;云南漢族早發(fā)阿爾茨海默病家系的遺傳學(xué)研究[D];云南大學(xué);2015年

9 徐志鵬;糖原合成酶激酶-3β在阿爾茨海默病及2型糖尿病發(fā)病中的作用[D];華中科技大學(xué);2015年

10 李楠;人源性阿爾茨海默病噬菌體抗體庫(kù)的構(gòu)建及Aβ單鏈抗體的篩選與初步效價(jià)研究[D];鄭州大學(xué);2016年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 蔣剛;蟻群算法在求解阿爾茨海默病最優(yōu)微陣列上的應(yīng)用[D];四川師范大學(xué);2011年

2 周江霖;應(yīng)用點(diǎn)著色聚類方法識(shí)別阿爾茨海默病致病基因[D];四川師范大學(xué);2012年

3 付成燕;護(hù)士對(duì)阿爾茨海默病的認(rèn)知及其影響因素的研究[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

4 婁艷芳;非藥物療法干預(yù)阿爾茨海默病的臨床療效研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 馬杭琨;中藥對(duì)照多奈哌齊治療阿爾茨海默病的Meta分析[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

6 劉一川;天芪益智方對(duì)阿爾茨海默病大鼠突觸功能的影響[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

7 馬洪明;田金洲教授學(xué)術(shù)思想與臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及其治療阿爾茨海默病用藥規(guī)律研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

8 張佳佳;天芪益智顆粒對(duì)阿爾茨海默病模型大鼠炎癥反應(yīng)的保護(hù)作用[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

9 殷凱林;CART通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK和AKT通路抑制β淀粉樣蛋白沉積改善阿爾茨海默病認(rèn)知功能的相關(guān)研究[D];南京大學(xué);2014年

10 姜榮;V11抗阿爾茨海默病作用[D];南京大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：840110