發(fā)布時間：2017-09-08 14:00

  本文關(guān)鍵詞：靶向于beta-淀粉樣蛋白沉積的分子探針的研究

  更多相關(guān)文章： 阿爾茨海默病 β-淀粉樣蛋白 老年斑 神經(jīng)原纖維纏結(jié) Tau蛋白 正電子放射斷層造影術(shù) 單光子發(fā)射計算機(jī)化斷層顯像 核磁共振成像 茚酮萘并呋喃 高異黃酮 血腦屏障 Angiopep 低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白樹枝狀分子 PAMAM G

【摘要】：阿爾茨海默病是一種在老年癡呆中最為常見和高發(fā)的神經(jīng)退行性疾病,給社會和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān),阿爾茨海默病的早期診斷對疾病發(fā)展的控制和治療有著重要的意義。阿爾茨海默病的主要病理特征為p淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑和過度磷酸化的tau蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié),因此建立在靶向于β淀粉蛋白沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的探針的分子影像學(xué)技術(shù)是早期診斷該病的重大突破口。本文按照成像手段的不同從放射性成像和磁共振成像兩個方面對于靶向于淀粉樣蛋白沉積的探針進(jìn)行了研究。首先,基于本課題組原有的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),我們對于一類在已發(fā)表的文章中具有較高潛能的茚酮類衍生物進(jìn)行了官能團(tuán)的優(yōu)化,合成了基于茚酮骨架的一系列新的有機(jī)小分子化合物,并且對它們進(jìn)行了生物學(xué)的評價,包括阿爾茨海默病人腦石蠟切片的染色、Ki的測定、放射性標(biāo)記、脂水分配系數(shù)的測定、體外穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、正常小鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)、體外放射自顯影和轉(zhuǎn)基因小鼠離體實(shí)驗(yàn)等等。這類化合物對于β淀粉樣蛋白沉積表現(xiàn)出了高親和力,低非特異性結(jié)合,高入腦率和快速效率等優(yōu)點(diǎn),并且從幾個方面都優(yōu)于之前合成的茚酮類衍生物。特別是放射性標(biāo)記的化合物[125I]2d具有成為新型的靶向于p淀粉樣蛋白沉淀的分子探針的潛力。其次,我們還對一類新型的萘并呋喃類化合物進(jìn)行了生物學(xué)評價,并且依據(jù)我們在篩選靶向于淀粉樣蛋白沉積的小分子探針方面所取得的經(jīng)驗(yàn),對已有的萘并呋哺類化合物進(jìn)行了官能團(tuán)優(yōu)化,通過Ki的測定發(fā)現(xiàn)親和力得到了明顯提升。此外,在基于放射性分子影像學(xué)方面,我們還評價了一類新型的高異黃酮類分子,這類分子同樣具有相當(dāng)高的對于淀粉樣蛋白沉積的親和力和腦攝取效率最后,本課題組還在應(yīng)用于核磁共振成像的分子探針方面進(jìn)行了一些探索性的研究。其一,我們選擇一類新型的納米顆粒-樹枝狀分子作為載體,將具有靶向于淀粉樣蛋白沉積的有機(jī)小分子和能夠提供螯合金屬離子的螯合劑DTPA修飾于樹枝狀分子的表面,并對其進(jìn)行了表征。其二,本課題組在之前的研究中發(fā)現(xiàn)一種能夠通過低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白受體配體相互作用而通過血腦屏障的多肽Angiopep具有結(jié)合老年斑的能力,在本文中,我們將金屬螯合劑DTPA連接在Angiopep的氨基端,并且將順磁性離子Gd螯合在DTPA之中,形成了Gd-DTPA-Angiopep的復(fù)合物,并對其進(jìn)行了高分辨質(zhì)譜分析。綜上所述,本文篩選了一系列能夠特異性與β淀粉樣蛋白沉積結(jié)合的有機(jī)小分子探針,這些分子探針可能會在阿爾茨海默病的早期診斷中發(fā)揮作用。此外,我們還對于核磁共振成像的分子探針進(jìn)行了探索性的研究,打破了一貫的思路,為早期診斷阿爾茨海默病提供了新的研究方向。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 β-淀粉樣蛋白 老年斑 神經(jīng)原纖維纏結(jié) Tau蛋白 正電子放射斷層造影術(shù) 單光子發(fā)射計算機(jī)化斷層顯像 核磁共振成像 茚酮萘并呋喃 高異黃酮 血腦屏障 Angiopep 低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白樹枝狀分子 PAMAM Gd-DTPA
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-12
• 第1章 緒論12-32
• 1.1 阿爾茨海默病12-18
• 1.1.1 阿爾茨海默病的概況12-13
• 1.1.2 阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制13-18
• 1.2 分子影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展18-22
• 1.2.1 分子影像學(xué)的概念18-19
• 1.2.2 分子影像學(xué)的特點(diǎn)與優(yōu)勢19
• 1.2.3 分子影像學(xué)的關(guān)鍵條件19-20
• 1.2.4 常用的分子成像技術(shù)的特點(diǎn)和比較20-22
• 1.3 應(yīng)用于放射性成像的阿爾茨海默病早期診斷分子探針的研究22-28
• 1.3.1 靶向于beta淀粉樣蛋白沉積的探針23-26
• 1.3.2 靶向于神經(jīng)原纖維纏結(jié)的探針26-28
• 1.4 應(yīng)用于磁共振成像的阿爾茨海默病早期診斷分子探針的研究28-30
• 1.4.1 不依賴于造影劑的淀粉樣蛋白沉淀成像28-29
• 1.4.2 依賴于造影劑的淀粉樣蛋白沉淀成像29-30
• 1.5 本章小結(jié)30-32
• 第2章 茚酮類衍生物分子探針的研究32-64
• 2.1 引言32-33
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法與材料33-51
• 2.2.1 化學(xué)合成33-35
• 2.2.2 阿爾茨海默病患者腦組織石蠟切片的銀染35-36
• 2.2.3 阿爾茨海默病患者腦組織石蠟切片的硫磺素S熒光染色36-37
• 2.2.4 阿爾茨海默病患者腦組織石蠟切片的探針分子熒光染色37-38
• 2.2.5 放射性配基受體競爭結(jié)合試驗(yàn)38-40
• 2.2.6 探針分子的~(125)Ⅰ標(biāo)記和純化40-42
• 2.2.7 測定~(125)Ⅰ標(biāo)記探針分子的脂水分配系數(shù)42-43
• 2.2.8 ~(125)Ⅰ標(biāo)記探針分子的體外穩(wěn)定性試驗(yàn)43-45
• 2.2.9 ~(125)Ⅰ標(biāo)記探針分子在正常ICR小鼠體內(nèi)的生物分布45-47
• 2.2.10 ~(125)Ⅰ標(biāo)記探針分子對于切片的體外放射自顯影47-48
• 2.2.11 ~(125)Ⅰ標(biāo)記探針分子對于切片的液體核乳膠原位顯微放射自顯影48-50
• 2.2.12 APP/PSEN1轉(zhuǎn)基因小鼠的體內(nèi)注射離體切片放射自顯影50-51
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析討論51-62
• 2.3.1 化學(xué)合成51-52
• 2.3.2 分子探針對于阿爾茨海默病患者人腦石蠟切片的熒光染色52-54
• 2.3.3 放射性配基受體競爭結(jié)合試驗(yàn)54-55
• 2.3.4 探針分子的~(125)Ⅰ標(biāo)記和純化55-56
• 2.3.5 測定~(125)Ⅰ標(biāo)記探針分子的脂水分配系數(shù)56
• 2.3.6 ~(125)Ⅰ標(biāo)記探針分子的體外穩(wěn)定性試驗(yàn)56-58
• 2.3.7 ~(125)Ⅰ標(biāo)記探針分子在正常ICR小鼠體內(nèi)的生物分布58-59
• 2.3.8 ~(125)Ⅰ標(biāo)記探針分子對于切片的體外放射自顯影59-60
• 2.3.9 ~(125)Ⅰ標(biāo)記探針分子對于切片的液體核乳膠原位顯微放射自顯影60-61
• 2.3.10 APP/PSEN1轉(zhuǎn)基因小鼠的體內(nèi)注射離體切片放射自顯影61-62
• 2.4 本章小結(jié)62-64
• 第3章 萘并呋喃類衍生物分子探針的研究64-72
• 3.1 引言64
• 3.2 實(shí)驗(yàn)方法與材料64-68
• 3.2.1 化學(xué)合成64-68
• 3.2.2 生物評價部分68
• 3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析討論68-71
• 3.3.1 化學(xué)合成68-69
• 3.3.2 分子探針對于阿爾茨海默病患者人腦石蠟切片的熒光染色69
• 3.3.3 放射性配基受體競爭結(jié)合試驗(yàn)69-71
• 3.4 本章小結(jié)71-72
• 第4章 高異黃酮類衍生物分子探針的研究72-78
• 4.1 引言72
• 4.2 實(shí)驗(yàn)方法與材料72-73
• 4.2.1 化學(xué)合成72-73
• 4.2.2 生物評價部分73
• 4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析討論73-76
• 4.3.1 分子探針對于阿爾茨海默病患者人腦石蠟切片的熒光染色73-74
• 4.3.2 放射性配基受體競爭結(jié)合試驗(yàn)74-75
• 4.3.3 探針分子的~(125)Ⅰ標(biāo)記和純化75
• 4.3.4 ~(125)Ⅰ標(biāo)記探針分子在正常ICR小鼠體內(nèi)的生物分布75-76
• 4.4 本章小結(jié)76-78
• 第5章 靶向于老年斑的核磁共振分子探針的研究78-90
• 5.1 引言78-80
• 5.2 實(shí)驗(yàn)方法與材料80-83
• 5.2.1 PAMAM樹枝狀分子相關(guān)探針的合成和表征80-82
• 5.2.2 Gd-DTPA-Angiopep的合成和表征82-83
• 5.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析討論83-88
• 5.3.1 PAMAM樹枝狀分子相關(guān)探針的合成和表征83-86
• 5.3.2 Gd-DTPA-Angiopep的合成和表征86-88
• 5.4 本章小結(jié)88-90
• 總結(jié)與展望90-92
• 參考文獻(xiàn)92-112
• 附錄：英文縮略詞表112-114
• 致謝114-116
• 在讀期間發(fā)表(待發(fā)表)的學(xué)術(shù)論文與其他研究成果116

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6 鹿蓉;姚振威;;分子探針在疾病診療中的應(yīng)用與展望[J];上海醫(yī)藥;2014年13期

7 杜紹財,陳蘋,劉金祥,陶其敏;生物素標(biāo)記HBVDNA分子探針臨床應(yīng)用研究[J];北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報;1989年05期

8 楊芳;吉民;顧寧;;以納米分子探針為基礎(chǔ)的分子影像技術(shù)在腫瘤早期檢測中的應(yīng)用[J];中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù);2009年02期

9 陳婧;江新青;;腫瘤靶向性MR分子探針的標(biāo)記及研究進(jìn)展[J];國際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志;2011年06期

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1 沈偉;劉國玉;史冠峰;路新泉;;對分子探針的認(rèn)識[A];2009中華醫(yī)學(xué)會影像技術(shù)分會第十七次全國學(xué)術(shù)大會論文集[C];2009年

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3 樊蓉;韋偉;賈少微;高宙;胡疏;胡金森;陳清;侯海峰;孫雯;;新型分子探針~(99)Tc~m-SQ168-TPPTS顯像研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第九次全國核醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要匯編[C];2011年

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5 王榮福;劉萌;張春麗;閆平;于明明;郭鳳琴;;脂質(zhì)體對反義寡核苷酸分子探針體內(nèi)外特異識別靶細(xì)胞組織不同影響的實(shí)驗(yàn)研究[A];首屆全國腫瘤核醫(yī)學(xué)新技術(shù)研討會論文集[C];2007年

6 葛介超;趙文文;張洪艷;汪鵬飛;;基于硅量子點(diǎn)的光學(xué)分子探針的設(shè)計及應(yīng)用研究[A];中國化學(xué)會第27屆學(xué)術(shù)年會第04分會場摘要集[C];2010年

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1 麗文;用分子探針探查阿爾茨海默病[N];中國醫(yī)藥報;2002年

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1 劉沛;光學(xué)核酸分子探針信號放大策略用于生化分析的研究[D];湖南大學(xué);2014年

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5 孫延龍;基于活性的化學(xué)小分子探針的設(shè)計與合成及其抗腫瘤活性研究[D];中國海洋大學(xué);2011年

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9 祁世波;親和體分子探針的制備及其應(yīng)用于腫瘤影像的研究[D];天津大學(xué);2012年

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1 沈靜;基于MMP-2為靶點(diǎn)的腦膠質(zhì)瘤磁共振分子探針的構(gòu)建及其生物學(xué)檢測[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

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3 黃偉耀;點(diǎn)擊化學(xué)~(18)氟標(biāo)記腫瘤靶向肽T7正電子分子探針合成及其初步評價[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2016年

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