人源化抑郁小鼠的代謝組學研究

發(fā)布時間：2017-09-06 21:29

本文關鍵詞：人源化抑郁小鼠的代謝組學研究

【摘要】：背景:重型抑郁是一種基因與環(huán)境交互影響的重性精神疾病,嚴重危害了人類的健康,其患病率在全球達到了15%,占全球疾病負擔的12.3%。時至今日,重型抑郁的發(fā)病機制仍然不清,雖然既往研究在神經(jīng)遞質失衡、神經(jīng)營養(yǎng)改變和內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)紊亂等方面對其進行了闡述,但這些研究大多只能從某一方面解釋其可能的發(fā)病原因,其確切發(fā)病機制仍未明確。因此,針對重型抑郁的發(fā)病機制的研究迫在眉睫。腸道微生物作為人體最大最直接的外環(huán)境,通過“微生物-腸-腦”軸影響了宿主的功能與行為。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)重型抑郁病人腸道內(nèi)的厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門所占比例與健康對照組相比明顯不同;將重型抑郁病人和對照組健康人的糞便定植于無菌小鼠的腸道中,利用16s rRNA基因測序發(fā)現(xiàn)兩組小鼠腸道微生物的組成與臨床糞便標本測定結果一致;兩組小鼠行為學測試表明:與定植了健康對照糞便微生物的無菌鼠相比,定植了抑郁癥患者糞便微生物的無菌鼠表現(xiàn)出了“抑郁樣”行為。據(jù)此,課題組成功構建“人源化”腸道微生物紊亂所致抑郁模型,且證實腸道微生物紊亂是抑郁癥發(fā)生的潛在新致病因素,亟待進一步明確腸道微生物紊亂導致抑郁的機制。本研究以“人源化”抑郁小鼠為載體,以“微生物-腸-腦”軸為主線,采集“血清、糞便和海馬”三個層次的小鼠樣本,通過多種代謝組學方法,比較抑郁小鼠與正常對照小鼠的代謝譜,整合相關代謝改變,明確腸道微生物導致抑郁的代謝機制。目的:研究腸道微生物導致抑郁的代謝機制。方法:1.基于GC-MS、NMR、LC/MS的代謝組學平臺,比較“人源化”抑郁小鼠與正常對照小鼠血清、糞便和海馬的代謝表型,篩選出組間差異代謝物。2.利用多元統(tǒng)計分析等方法對血清、糞便和海馬樣本的差異代謝物進行功能整合分析,尋找腸道微生物紊亂導致抑郁的關鍵代謝通路。結果:1.抑郁小鼠和對照小鼠的糞便、血清、海馬樣本的代謝譜顯著不同。2.我們共鑒定出69種差異代謝物。在糞便中,與對照組相比,9種在抑郁小鼠中表達上調(diào),19中在抑郁小鼠中表達下調(diào)。在血清中,與對照組相比,8種在抑郁小鼠中表達上調(diào),14種在抑郁小鼠中表達下調(diào)。在海馬組織中,與對照組相比,13種在抑郁小鼠中表達上調(diào),6種在抑郁小鼠中表達下調(diào)。整合三個水平的代謝改變,我們發(fā)現(xiàn)腸道微生物主要通過調(diào)節(jié)宿主的碳水化合物和氨基酸代謝導致抑郁的發(fā)生。結論:腸道微生物主要通過調(diào)節(jié)宿主的碳水化合物和氨基酸代謝導致抑郁的發(fā)生。
【關鍵詞】：重型抑郁 代謝組學 微生物-腸-腦軸
【學位授予單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R749.4
【目錄】：