本文關(guān)鍵詞：PKMξ調(diào)節(jié)恐懼消退的維持

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【摘要】：目的：恐懼在正常情況下能夠促使機(jī)體對于危險(xiǎn)產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)。然而過度的恐懼和焦慮就是有害的不適應(yīng)的,往往會導(dǎo)致恐懼和焦慮障礙,諸如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等。以暴露為基礎(chǔ)的心理治療方法被臨床廣泛用于治療恐懼障礙,然而這種方法并不能持久抹除這種適應(yīng)不良的恐懼,而恐懼在一些條件下能夠再次出現(xiàn)。然而,近期對于恐懼消退記憶持久維持缺陷的分子機(jī)制了解的還是很少,同時沒有可選擇性的方法用于調(diào)節(jié)消退記憶的維持進(jìn)而阻止恐懼記憶的恢復(fù)。那么對于消退的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的深層次了解對于臨床有重要意義同時可能為更加有效的臨床治療提供幫助。 方法：在動物的實(shí)驗(yàn)研究中,恐懼記憶的潛在機(jī)制及其暴露療法通常通過巴普洛夫的恐懼記憶和消退進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)一：分別于恐懼記憶消退和自發(fā)恢復(fù)后測量大鼠的僵住不動(freezing)時間,同時檢測杏仁核和前額葉皮層PKMζ含量的變化。實(shí)驗(yàn)二：在恐懼記憶消退之前,于下邊緣皮層和前邊緣皮層中過表達(dá)PKMζ對于恐懼記憶自發(fā)恢復(fù)的影響。實(shí)驗(yàn)三：在恐懼消退之后,于下邊緣皮層和前邊緣皮層中過表達(dá)PKMζ對于恐懼記憶自發(fā)恢復(fù)的影響,同時檢測過表達(dá)PKMζ對于恐懼記憶的再鞏固和更新的影響。實(shí)驗(yàn)四：活化去甲腎上腺素能、谷氨酸能和多巴胺能系統(tǒng)對于消退維持的影響和前額葉的PKMζ的含量變化。實(shí)驗(yàn)五：顯性失活下邊緣皮層中的PKMζ對于施于N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)、多巴胺1(D1)受體激動劑和去甲腎上腺素(NE)所引起的恐懼記憶消退維持增強(qiáng)的影響。 結(jié)果：第一部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果①與恐懼訓(xùn)練(fear conditioning)組相比,恐懼消退(fear extinction)組的freezing程度明顯降低(P0.05),而自發(fā)恢復(fù)(fearextinction+16d)組的恐懼程度與fear extinction組相比顯著增高(P0.05)。對于下邊緣皮層(IL)、前邊緣皮層(PrL),基地外側(cè)杏仁核(BLA)和中央杏仁核(CeA)的PKMζ水平的分子學(xué)數(shù)據(jù)分析顯示,IL腦區(qū)PKMζ的含量在extinction組顯著升高(P0.05)。而PrL、BLA和CeA,則沒有顯著性差異(P0.05)。②IL腦區(qū)LVPKMζ-GFP植入后的PKMζ表達(dá)水平與LVGFP對照組相比顯著升高(P0.05),實(shí)驗(yàn)表明了病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)的有效性。在大鼠恐懼記憶消退之前,在自發(fā)恢復(fù)階段注入LVPKMζ-GFP組相比注入LVGFP組的freezing值顯著降低P0.05)。同樣在消退訓(xùn)練之前在PrL腦區(qū)注入了病毒載體,結(jié)果發(fā)現(xiàn)只在測試的不同階段有顯著性差異(P0.05)。③大鼠恐懼記憶消退之后,在白發(fā)恢復(fù)階段注入LVPKMζ-GFP組相比注入LVGFP組freezing值顯著降低(P0.05)。組在再鞏固和更新的測試中恐懼程度均明顯降低(P0.05,P0.05)。第二部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果①行為學(xué)數(shù)據(jù)分析與對照組相比,NMDA、SKF38393和NE三組的恐懼表現(xiàn)明顯減少(P0.05)。分子學(xué)數(shù)據(jù)分析顯示與生理鹽水組相比,PKMζ的含量在NMDA、D1受體激動劑和NE三組顯著升高(P0.05)。②行為學(xué)數(shù)據(jù)分析與對照組相比,在自發(fā)恢復(fù)測試階段LVDN-PKMζ-GFP組的恐懼程度顯著增多(P0.05)。 結(jié)論：本文通一系列的實(shí)驗(yàn)證明了：PKMζ調(diào)節(jié)恐懼消退的維持。主要結(jié)論如下：(1)IL而不是PrL中PKMζ的含量的增加與消退有關(guān),而PKMζ的含量的減少與自發(fā)恢復(fù)有關(guān)。IL中PKMζ的含量能夠增強(qiáng)消退記憶的維持同時阻止恐懼記憶的自發(fā)恢復(fù),即使PKMζ的過表達(dá)在消退記憶的鞏固時間窗之外。IL中PKMζ的過表達(dá)也同樣能夠阻止恐懼記憶的再鞏固及更新的過程。(2)活化IL的多巴胺能、谷氨酸能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)能夠增強(qiáng)消退記憶的維持,而實(shí)驗(yàn)證實(shí)這一效果依賴于IL中PKMζ的活性。PKMζ可望成為治療恐懼障礙的一種新型方法,可望PKMζ作為成為新的信號通路的靶點(diǎn),達(dá)到阻斷條件性恐懼記憶的自發(fā)恢復(fù)和促進(jìn)其消退維持,為臨床尋找消除PTSD藥物治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：恐懼記憶 維持 消退 前皮層 PKMζ
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.7
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 縮略語說明10-12
• 前言12-14
• 研究現(xiàn)狀、成果12-13
• 研究目的、方法13-14
• 一、PKMζ參與消退記憶的維持14-28
• 1.1 對象和方法14-18
• 1.1.1 實(shí)驗(yàn)材料15
• 1.1.2 實(shí)驗(yàn)方法15-17
• 1.1.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)17-18
• 1.1.4 統(tǒng)計(jì)分析18
• 1.2 結(jié)果18-23
• 1.2.1 下邊緣皮層中PKM C的含量的增加與恐懼消退有關(guān)，而PKNI 4的含量的減少與自發(fā)恢復(fù)有關(guān)18-20
• 1.2.2 過表達(dá)下邊緣皮層中PKM 4的含量能夠X椙肯思且淶奈滯弊柚箍志寮且淶淖苑⒒指，
  
  本文編號：789303
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