發(fā)布時間：2017-08-29 20:13

  本文關(guān)鍵詞：孕期束縛應(yīng)激以及西酞普蘭干預(yù)對子代大鼠下丘腦—垂體—腎上腺軸功能的影響

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【摘要】：[背景]：懷孕期間的各種負性生活事件的應(yīng)激能夠?qū)е略袐D發(fā)生焦慮/抑郁,既往研究發(fā)現(xiàn)孕婦的焦慮/抑郁情緒能夠干擾胎兒正常的發(fā)育過程,并可能影響到子代日后的身心健康。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)是臨床上常用的治療抑郁和焦慮癥狀的藥物,孕期使用SSRIs對孕婦焦慮/抑郁癥狀進行治療也會對子代中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生影響。很多臨床以及動物研究均證實這些孕期因素能夠擾亂子代下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的正常功能,并導(dǎo)致子代出現(xiàn)行為異常。但是既往的動物研究缺陷是未在孕期應(yīng)激模型上施加藥物干預(yù)觀察子代的行為以及HPA軸功能的變化。海馬的糖皮質(zhì)激素受體是HPA軸重要的調(diào)節(jié)因素之一,對HPA軸起負反饋調(diào)節(jié)的作用,孕期應(yīng)激以及SSRIs藥物是否對子代中樞糖皮質(zhì)激素受體的表達造成影響尚未知。而早期的負性生活事件也可以通過表觀遺傳學(xué)機制來影響HPA軸相關(guān)基因的表達,但是孕期應(yīng)激等因素是否也通過表觀遺傳機制影響子代HPA軸相關(guān)基因的表達也不明確。因此有必要結(jié)合孕期應(yīng)激模型來研究孕期SSRIs暴露對子代行為學(xué)和HPA軸功能的影響。[目的]：觀察孕期束縛應(yīng)激以及西酞普蘭干預(yù)對子代HPA軸和焦慮行為的影響,探索可能的機制。[方法]：本研究利用孕期束縛應(yīng)激模型大鼠作為研究對象,觀察應(yīng)激本身,以及合并SSRIs藥物西酞普蘭干預(yù)后對子代HPA軸在急性應(yīng)激時反應(yīng)敏感性的影響,并從表觀遺傳學(xué)角度探索可能的機制。成年SD孕鼠隨機分為4組：(1)單純孕期束縛應(yīng)激組；(2)孕期束縛應(yīng)激合并西酞普蘭(10mg/Kg/day)干預(yù)組；(3)單純西酞普蘭(10mg/Kg/day)處理組和(4)正常對照組。各組青春期雌雄性子代用于本研究。我們采用了曠場實驗、高架十字迷宮實驗等行為學(xué)技術(shù)研究各組子代的焦慮樣行為,酶聯(lián)免疫吸附和實時熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)技術(shù)研究各組子代HPA軸在急性應(yīng)激時的反應(yīng)敏感性(外周血皮質(zhì)酮和下丘腦CRH mRNA水平在急性應(yīng)激前后的變化)以及糖皮質(zhì)激素受體基因NR3C1 mRNA在海馬的表達。采用亞硫酸鹽法測序技術(shù)研究促皮質(zhì)素釋放激素(CRH)基因啟動子區(qū)甲基化程度。[結(jié)果]：孕期束縛應(yīng)激導(dǎo)致子代大鼠青春期焦慮樣行為增加,孕期西酞普蘭干預(yù)能逆轉(zhuǎn)孕期束縛應(yīng)激導(dǎo)致的焦慮樣行為。孕期束縛應(yīng)激導(dǎo)致子代大鼠HPA軸在急性應(yīng)激時反應(yīng)亢進,孕期西酞普蘭處理則抑制子代HPA軸功能。孕期束縛應(yīng)激下調(diào)子代海馬NR3C1基因的表達,孕期西酞普蘭處理上調(diào)NR3C1基因在子代海馬的表達。孕期應(yīng)激刺激導(dǎo)致子代下丘腦CRH基因啟動子區(qū)去甲基化程度增高,孕期西酞普蘭處理對子代下丘腦CRH基因啟動子區(qū)甲基化程度沒有影響。[結(jié)論]：孕期束縛應(yīng)激能夠?qū)е伦哟鶦RH基因啟動子區(qū)去甲基化程度增高,并下調(diào)海馬NR3C1基因的表達,從而使子代HPA軸對急性應(yīng)激的反應(yīng)敏感性增加,進而導(dǎo)致子代青春期焦慮樣行為學(xué)表現(xiàn)增多。而孕期SSRIs藥物西酞普蘭暴露則通過上調(diào)子代海馬NR3C 1的表達來抑制子代HPA軸。
【關(guān)鍵詞】：懷孕 應(yīng)激 SSRIs 表觀遺傳 行為 HPA軸
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749
【目錄】：

• 縮略詞表4-6
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 引言10-14
• 第一部分 孕期束縛應(yīng)激以及西酞普蘭干預(yù)對子代大鼠焦慮行為的影響14-29
• 前言14-16
• 材料和方法16-22
• 結(jié)果22-27
• 討論27-29
• 第二部分 孕期束縛應(yīng)激以及西酞普蘭干預(yù)對子代大鼠急性應(yīng)激時下丘腦CRHmRNA表達和外周血清皮質(zhì)酮水平的影響29-42
• 前言29-30
• 材料和方法30-37
• 結(jié)果37-39
• 討論39-42
• 第三部分 孕期束縛應(yīng)激以及西酞普蘭干預(yù)對子代大鼠下丘腦CRH基因啟動子區(qū)甲基化水平和海馬NR3C1 mRNA表達水平的影響42-60
• 前言42-44
• 材料和方法44-52
• 結(jié)果52-57
• 討論57-60
• 全文總結(jié)60-61
• 本課題創(chuàng)新點61
• 本課題的不足61
• 今后工作的展望61-62
• 參考文獻62-73
• 綜述一73-83
• 參考文獻79-83
• 綜述二83-89
• 參考文獻86-89
• 附件89-90
• 致謝90-91

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 朱雍雍;施慎遜;;孕期心理干預(yù)對產(chǎn)前焦慮和抑郁情緒的影響[J];中國婦幼保健;2010年03期

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本文編號：755209