本文關(guān)鍵詞：近紅外熒光分子探針設(shè)計(jì)合成研究：Aβ斑塊成像的應(yīng)用

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【摘要】：阿爾茨海默癥是一種退行性腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病,屬于最常見(jiàn)的老年癡呆癥的一種。它的臨床表現(xiàn)分為社交能力障礙、記憶力逐漸減退、認(rèn)知功能減弱、思考理解行為衰退、視空間功能以及日常自理能力喪失、性格淡漠孤僻等等一些癥狀,晚期患者可危及生命。由于AD發(fā)病隱蔽性強(qiáng),病程緩慢,逐漸發(fā)展且不可逆,等根據(jù)臨床癥狀可以做出診斷時(shí),往往患者基本已處于中晚期。現(xiàn)有的治療方案只能起到緩解癥狀,對(duì)于疾病均不能取得明顯的治療療效和改善作用。如果能盡早發(fā)現(xiàn)病癥,及時(shí)治療,能起到事半功倍的作用,所以AD的早期診斷對(duì)治療阿爾茨海默癥極為關(guān)鍵。近紅外熒光(NIRF)分子探針由于它的安全性,準(zhǔn)確性,具有靈敏度高和成本低等優(yōu)點(diǎn)的,并能用于早期的診斷。因此,近幾年研發(fā)新型的近紅外熒光探針?lè)肿邮艿胶芏嗳说年P(guān)注。目前,經(jīng)文獻(xiàn)報(bào)道的NIRF分子探針有十幾種,但還未見(jiàn)在臨床中使用。本文設(shè)計(jì)和合成了一系列新型吩噻嗪衍生物和苯并噻唑類(lèi)衍生物,首先進(jìn)行熒光性質(zhì)評(píng)價(jià),其中包括化合物吸收光譜的激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng),熒光量子產(chǎn)率和熒光強(qiáng)度倍增等。篩選且優(yōu)化得到近紅外熒光分子探針。而后,進(jìn)一步研究這類(lèi)分子對(duì)Aβ聚集體的親合力能力以及對(duì)Ap聚集體的抑制能力。尋求發(fā)現(xiàn)即能用于治療阿爾茨海默癥又能起診斷作用的近紅外熒光分子探針。其目的用于跟蹤阿爾茨海默癥病人的治療。結(jié)果顯示吩噻嗪類(lèi)衍生物達(dá)到了預(yù)期的目標(biāo),大部分化合物的發(fā)射波長(zhǎng)都在650-700 nm范圍內(nèi),符合近紅外分子探針的檢測(cè)的“生物窗”。部分化合物和Aβ自聚集體有很強(qiáng)的親和能力,如化合物6a1與Ap自聚集體的結(jié)合常數(shù)Kd僅為7.5 nM�；衔锱cAβ自聚集結(jié)合后的熒光量子產(chǎn)率大幅度增加,如9a2,達(dá)到66.4%。同時(shí)大部分化合物還對(duì)Aβ1-42的自聚集具有較好的抑制作用,除化合物12b之外,它們的抑制作用都比對(duì)照物姜黃素要強(qiáng),尤其是化合物12a的抑制率達(dá)84.9%,是姜黃素的2倍以上。因而這些化合物很有可能既能作為分子探針用于早期疾病的檢測(cè)也能用于治療阿爾茨海默癥。然而,苯并噻唑類(lèi)衍生物,目前合成的化合物還未達(dá)到預(yù)期的目標(biāo),這一系列化合物的優(yōu)化工作仍在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。
【關(guān)鍵詞】：分子探針 近紅外熒光 Aβ自聚集 抑制劑
【學(xué)位授予單位】：廣東工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R749.16;O657.3
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-13
• 第一章 緒論13-28
• 1.1 阿爾茨海默癥的概述14-17
• 1.1.1 阿爾茨海默證的發(fā)展現(xiàn)狀14-15
• 1.1.2 阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理15
• 1.1.3 Aβ假說(shuō)及研究現(xiàn)狀15-16
• 1.1.4 膽堿假說(shuō)及研究現(xiàn)狀16-17
• 1.2 阿爾茨海默病的診斷17-19
• 1.2.1 早期神經(jīng)心理學(xué)診斷17-18
• 1.2.2 神經(jīng)病理學(xué)診斷18
• 1.2.3 結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像學(xué)診斷18
• 1.2.4 功能性神經(jīng)影像學(xué)診斷18-19
• 1.3 功能性神經(jīng)影像學(xué)分子探針的研究進(jìn)展19-26
• 1.3.1 MRI分子探針在阿爾茨海默病早期診斷的研究進(jìn)展19-20
• 1.3.2 PET和SPECT探針在阿爾茨海默病早期診斷的研究進(jìn)展20-22
• 1.3.3 近紅外熒光探針(NIRF)在阿爾茨海默病早期診斷的研究進(jìn)展22-26
• 1.4 本課題的研究?jī)?nèi)容與意義26-27
• 1.4.1 本課題的研究?jī)?nèi)容26
• 1.4.2 本課題的意義26-27
• 1.5 本章小結(jié)27-28
• 第二章 吩噻嗪類(lèi)衍生物設(shè)計(jì)、合成及生物學(xué)評(píng)價(jià)28-55
• 2.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)28-33
• 2.1.1 吩噻嗪類(lèi)衍生物分子的設(shè)計(jì)28
• 2.1.2 吩噻嗪類(lèi)衍生物的合成路線(xiàn)設(shè)計(jì)28-33
• 2.2 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器33-34
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑33-34
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器34
• 2.3 試劑的處理與化合物的合成34-47
• 2.3.1 試劑的處理34
• 2.3.2 吩噻嗪類(lèi)衍生物的合成34-47
• 2.4 吩噻嗪類(lèi)衍生物的檢測(cè)47-49
• 2.4.1. 熒光評(píng)價(jià)方法47-48
• 2.4.2 熒光量子產(chǎn)率48
• 2.4.3 結(jié)合試驗(yàn)48
• 2.4.4 β-淀粉樣蛋白的自聚集抑制活性測(cè)試方法48-49
• 2.5 結(jié)果與討論49-54
• 2.6 本章小結(jié)54-55
• 第三章 苯并噻唑類(lèi)衍生物的設(shè)計(jì)、合成及及生物學(xué)評(píng)價(jià)55-65
• 3.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)55-57
• 3.1.1 苯并噻唑類(lèi)衍生物分子的設(shè)計(jì)55
• 3.1.2 苯并噻唑類(lèi)衍生物的合成路線(xiàn)的設(shè)計(jì)55-57
• 3.2 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器57-59
• 3.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑57-58
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器58-59
• 3.3 苯并噻唑類(lèi)衍生物的合成59-62
• 3.4 苯并噻唑類(lèi)衍生物檢測(cè)62-63
• 3.5 結(jié)果與討論63-64
• 3.6 本章小結(jié)64-65
• 結(jié)論與展望65-67
• 參考文獻(xiàn)67-74
• 攻讀碩士期間發(fā)表的論文74-76
• 附錄76-91
• 致謝91

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本文編號(hào)：752814