本文關(guān)鍵詞：近紅外熒光分子探針設(shè)計合成研究：Aβ斑塊成像的應(yīng)用

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【摘要】：阿爾茨海默癥是一種退行性腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病,屬于最常見的老年癡呆癥的一種。它的臨床表現(xiàn)分為社交能力障礙、記憶力逐漸減退、認(rèn)知功能減弱、思考理解行為衰退、視空間功能以及日常自理能力喪失、性格淡漠孤僻等等一些癥狀,晚期患者可危及生命。由于AD發(fā)病隱蔽性強(qiáng),病程緩慢,逐漸發(fā)展且不可逆,等根據(jù)臨床癥狀可以做出診斷時,往往患者基本已處于中晚期�，F(xiàn)有的治療方案只能起到緩解癥狀,對于疾病均不能取得明顯的治療療效和改善作用。如果能盡早發(fā)現(xiàn)病癥,及時治療,能起到事半功倍的作用,所以AD的早期診斷對治療阿爾茨海默癥極為關(guān)鍵。近紅外熒光(NIRF)分子探針由于它的安全性,準(zhǔn)確性,具有靈敏度高和成本低等優(yōu)點的,并能用于早期的診斷。因此,近幾年研發(fā)新型的近紅外熒光探針分子受到很多人的關(guān)注。目前,經(jīng)文獻(xiàn)報道的NIRF分子探針有十幾種,但還未見在臨床中使用。本文設(shè)計和合成了一系列新型吩噻嗪衍生物和苯并噻唑類衍生物,首先進(jìn)行熒光性質(zhì)評價,其中包括化合物吸收光譜的激發(fā)和發(fā)射波長,熒光量子產(chǎn)率和熒光強(qiáng)度倍增等。篩選且優(yōu)化得到近紅外熒光分子探針。而后,進(jìn)一步研究這類分子對Aβ聚集體的親合力能力以及對Ap聚集體的抑制能力。尋求發(fā)現(xiàn)即能用于治療阿爾茨海默癥又能起診斷作用的近紅外熒光分子探針。其目的用于跟蹤阿爾茨海默癥病人的治療。結(jié)果顯示吩噻嗪類衍生物達(dá)到了預(yù)期的目標(biāo),大部分化合物的發(fā)射波長都在650-700 nm范圍內(nèi),符合近紅外分子探針的檢測的“生物窗”。部分化合物和Aβ自聚集體有很強(qiáng)的親和能力,如化合物6a1與Ap自聚集體的結(jié)合常數(shù)Kd僅為7.5 nM�；衔锱cAβ自聚集結(jié)合后的熒光量子產(chǎn)率大幅度增加,如9a2,達(dá)到66.4%。同時大部分化合物還對Aβ1-42的自聚集具有較好的抑制作用,除化合物12b之外,它們的抑制作用都比對照物姜黃素要強(qiáng),尤其是化合物12a的抑制率達(dá)84.9%,是姜黃素的2倍以上。因而這些化合物很有可能既能作為分子探針用于早期疾病的檢測也能用于治療阿爾茨海默癥。然而,苯并噻唑類衍生物,目前合成的化合物還未達(dá)到預(yù)期的目標(biāo),這一系列化合物的優(yōu)化工作仍在實驗室中進(jìn)行。
【關(guān)鍵詞】：分子探針 近紅外熒光 Aβ自聚集 抑制劑
【學(xué)位授予單位】：廣東工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.16;O657.3
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-13
• 第一章 緒論13-28
• 1.1 阿爾茨海默癥的概述14-17
• 1.1.1 阿爾茨海默證的發(fā)展現(xiàn)狀14-15
• 1.1.2 阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理15
• 1.1.3 Aβ假說及研究現(xiàn)狀15-16
• 1.1.4 膽堿假說及研究現(xiàn)狀16-17
• 1.2 阿爾茨海默病的診斷17-19
• 1.2.1 早期神經(jīng)心理學(xué)診斷17-18
• 1.2.2 神經(jīng)病理學(xué)診斷18
• 1.2.3 結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像學(xué)診斷18
• 1.2.4 功能性神經(jīng)影像學(xué)診斷18-19
• 1.3 功能性神經(jīng)影像學(xué)分子探針的研究進(jìn)展19-26
• 1.3.1 MRI分子探針在阿爾茨海默病早期診斷的研究進(jìn)展19-20
• 1.3.2 PET和SPECT探針在阿爾茨海默病早期診斷的研究進(jìn)展20-22
• 1.3.3 近紅外熒光探針(NIRF)在阿爾茨海默病早期診斷的研究進(jìn)展22-26
• 1.4 本課題的研究內(nèi)容與意義26-27
• 1.4.1 本課題的研究內(nèi)容26
• 1.4.2 本課題的意義26-27
• 1.5 本章小結(jié)27-28
• 第二章 吩噻嗪類衍生物設(shè)計、合成及生物學(xué)評價28-55
• 2.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計28-33
• 2.1.1 吩噻嗪類衍生物分子的設(shè)計28
• 2.1.2 吩噻嗪類衍生物的合成路線設(shè)計28-33
• 2.2 實驗試劑及儀器33-34
• 2.2.1 實驗試劑33-34
• 2.2.2 實驗儀器34
• 2.3 試劑的處理與化合物的合成34-47
• 2.3.1 試劑的處理34
• 2.3.2 吩噻嗪類衍生物的合成34-47
• 2.4 吩噻嗪類衍生物的檢測47-49
• 2.4.1. 熒光評價方法47-48
• 2.4.2 熒光量子產(chǎn)率48
• 2.4.3 結(jié)合試驗48
• 2.4.4 β-淀粉樣蛋白的自聚集抑制活性測試方法48-49
• 2.5 結(jié)果與討論49-54
• 2.6 本章小結(jié)54-55
• 第三章 苯并噻唑類衍生物的設(shè)計、合成及及生物學(xué)評價55-65
• 3.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計55-57
• 3.1.1 苯并噻唑類衍生物分子的設(shè)計55
• 3.1.2 苯并噻唑類衍生物的合成路線的設(shè)計55-57
• 3.2 實驗試劑與儀器57-59
• 3.2.1 實驗試劑57-58
• 3.2.2 實驗儀器58-59
• 3.3 苯并噻唑類衍生物的合成59-62
• 3.4 苯并噻唑類衍生物檢測62-63
• 3.5 結(jié)果與討論63-64
• 3.6 本章小結(jié)64-65
• 結(jié)論與展望65-67
• 參考文獻(xiàn)67-74
• 攻讀碩士期間發(fā)表的論文74-76
• 附錄76-91
• 致謝91

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本文編號：752814