發(fā)布時(shí)間：2017-08-26 01:17

  本文關(guān)鍵詞：TREK-1鉀通道拮抗劑對(duì)CUMS大鼠抑郁行為及海馬DG區(qū)神經(jīng)再生的影響

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【摘要】：第一部分慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激刺激以及不同抗抑郁藥物治療對(duì)SD大鼠行為學(xué)表現(xiàn)的影響背景：抑郁癥是人類最常見的精神障礙性疾病,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、誘因繁多,具有起病隱匿、病程時(shí)間長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)。目前,經(jīng)典的三環(huán)類、五羥色胺能再攝取抑制劑等抗抑郁藥雖然提高了臨床抑郁癥治療的安全性和耐受性,但起效時(shí)間緩慢、充分顯效時(shí)間長(zhǎng)成為其主要缺點(diǎn)。TREK-1 (TWIK-related K+ channel 1)是雙孔鉀離子通道家族成員之一,由四個(gè)跨膜片段和兩個(gè)孔道結(jié)構(gòu)域串聯(lián)而成。近年來研究發(fā)現(xiàn),TREK-1雙孔鉀離子通道在抑郁癥的治療過程中發(fā)揮著重要作用。敲除或拮抗小鼠TREK-1鉀通道在治療早期即可發(fā)揮顯著地抗抑郁作用,但拮抗TREK-1鉀通道是否對(duì)成年Sprague Dawley(SD)大鼠的行為學(xué)產(chǎn)生早期影響尚不清楚。目的：探討傳統(tǒng)抗抑郁藥與新型TREK-1通道拮抗劑對(duì)抑郁癥大鼠行為學(xué)改善的時(shí)效影響,基于現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,為臨床抑郁癥的治療以及新型快速抗抑郁藥的研發(fā)提供一定理論支撐。方法：(1)采用孤養(yǎng)結(jié)合慢性不可預(yù)見的溫和性應(yīng)激(chronic unpredicted mild stress, CUMS)方法對(duì)成年雄性SD大鼠進(jìn)行抑郁模型制作,持續(xù)時(shí)間56天；(2)模型刺激28天后通過行為學(xué)評(píng)估(包括蔗糖水偏好實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)以及曠野實(shí)驗(yàn))結(jié)合體質(zhì)量變化篩選造模成功的大鼠進(jìn)行后續(xù)處理,未成功建模的大鼠繼續(xù)予以應(yīng)激刺激；(3)抑郁癥大鼠隨機(jī)平均分為4組,分別給予氟西汀、spadin、SID1900以及生理鹽水干預(yù)處理28天,對(duì)照組處理相同；(4)觀察各組大鼠在干預(yù)處理后7、14、21、28天的行為學(xué)及體質(zhì)量變化。結(jié)果：與正常組相比,CUMS模型刺激可顯著降低大鼠的體質(zhì)量、糖水偏好實(shí)驗(yàn)(sucrose preference test, SPT)中蔗糖水消耗比例以及在曠野實(shí)驗(yàn)(open field test, OFT)中的運(yùn)動(dòng)能力(P均0.001),在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(forced swimming test, FST)中的漂浮不動(dòng)時(shí)間顯著延長(zhǎng)(P0.001)。藥物處理7天后,與CUMS組相比,CUMS+SPA組蔗糖水消耗比例顯著增加(P0.001), FST不動(dòng)時(shí)間明顯縮短(P0.05)；此時(shí),CUMS+FLU組與CUMS+SID組大鼠的行為學(xué)表現(xiàn)較CUMS組無顯著性差異(P0.05)；藥物干預(yù)14天后,CUMS+SPA組與CUMS+SID組糖水消耗百分比以及OFT中水平與垂直運(yùn)動(dòng)能力較CUMS組均顯著增加,FST不動(dòng)時(shí)間顯著減少(P0.05),而CUMS+FLU組動(dòng)物行為學(xué)表現(xiàn)與CUMS組相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；與CUMS+FLU組相比,CUMS+SID組糖水消耗比例、OFT水平運(yùn)動(dòng)總距離顯著增加,FST不動(dòng)時(shí)間顯著縮短(P0.05),CUMS+SPA組FST不動(dòng)時(shí)間顯著減少,OFT水平運(yùn)動(dòng)總距離明顯增加(P0.05)；藥物治療21天后,與CUMS組相比,CUMS+SPA組與CUMS+SID組在SPT、FST以及OFT中水平運(yùn)動(dòng)方面均存在顯著性差異(P0.001),CUMS+FLU組糖水消耗比例以及在OFT中運(yùn)動(dòng)能力呈現(xiàn)出上升趨勢(shì),FST不動(dòng)時(shí)間有所減少,但差異無顯著性(P0.05)；藥物治療28天后,與CUMS組相比,各模型給藥組糖水消耗比例及在OFT中運(yùn)動(dòng)能力均顯著增加(P0.01),在FST中不動(dòng)時(shí)間顯著減少(P0.001)。與CUMS組相比,CUMS+SID組在藥物處理7天后體質(zhì)量即顯著增加(P0.01),隨給藥時(shí)間延長(zhǎng),這種影響越明顯；CUMS+FLU組在給藥28天后,體質(zhì)量顯著回升(P0.05)；自給藥14天起,CUMS+SID組體質(zhì)量水平較CUMS+FLU組明顯增高,差異有顯著性(P0.05)。不同時(shí)間抗抑郁藥物治療對(duì)正常大鼠的行為學(xué)改變及體質(zhì)量變化無顯著性影響(P0.05)。結(jié)論：抗抑郁藥物治療可顯著改善大鼠的抑郁樣行為,TREK-1鉀通道拮抗劑的抗抑郁效應(yīng)的出現(xiàn)早于經(jīng)典抗抑郁藥氟西汀。第二部分慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激刺激以及不同抗抑郁藥物治療對(duì)SD大鼠海馬DG區(qū)神經(jīng)再生的影響背景：一直以來,海馬被認(rèn)為與學(xué)習(xí)和記憶過程有關(guān),但愈來愈多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明,海馬亦參與機(jī)體的應(yīng)激和情緒反應(yīng)的調(diào)節(jié)過程,介導(dǎo)應(yīng)激相關(guān)的下丘腦-垂體-腎上腺軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。影像學(xué)研究顯示,抑郁癥患者與抑郁模型動(dòng)物的海馬體積明顯縮小。長(zhǎng)期應(yīng)激刺激導(dǎo)致海馬神經(jīng)元萎縮、丟失、凋亡,局部信息傳遞下降,神經(jīng)再生能力顯著降低。但慢性抗抑郁治療可逆轉(zhuǎn)海馬區(qū)受損的神經(jīng)發(fā)生。目的：探討不同作用機(jī)制抗抑郁藥對(duì)大鼠海馬齒狀回(dentate gyrus, DG)腦區(qū)神經(jīng)再生狀況的影響,為抑郁癥的“神經(jīng)再生障礙假說”提供基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法：(1)選取成年健康SD大鼠,采用孤養(yǎng)結(jié)合CUMS的方法制作應(yīng)激抑郁模型；(2)模型刺激28天后通過行為學(xué)實(shí)驗(yàn)評(píng)估結(jié)合體質(zhì)量變化篩選造模成功的大鼠進(jìn)行后續(xù)處理；(3)模型成功的大鼠分別給予氟西汀、spadin、SID 1900和生理鹽水治療28天,對(duì)照組處理相同；(4)運(yùn)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)抑郁樣發(fā)病大鼠和抗抑郁治療后各組大鼠海馬DG區(qū)BrdU+細(xì)胞數(shù)量改變；(5)通過免疫熒光雙標(biāo)的方法檢測(cè)各組動(dòng)物海馬DG區(qū)NeuN+/BrdU+和GFAP+/BrdU+新生神經(jīng)元的分化情況；(6)通過免疫熒光方法檢測(cè)各組間DG區(qū)TUNEL/BrdU+新生神經(jīng)元的凋亡情況。結(jié)果：TREK-1鉀通道拮抗劑spadin可促進(jìn)正常大鼠海馬DG區(qū)細(xì)胞的增殖(P0.05),但抗抑郁藥物治療對(duì)正常組大鼠新生細(xì)胞的分化與轉(zhuǎn)歸無明顯影響。與對(duì)照組相比,CUMS模型刺激顯著降低大鼠海馬DG區(qū)新生細(xì)胞的數(shù)量(P0.01),促進(jìn)新生細(xì)胞向膠質(zhì)細(xì)胞方向的分化比例(P0.05),降低向神經(jīng)元方向的分化(P0.001),顯著增加海馬DG區(qū)新生細(xì)胞的凋亡(P0.001)。與CUMS組相比,長(zhǎng)期抗抑郁治療可顯著逆轉(zhuǎn)模型刺激導(dǎo)致降低的海馬神經(jīng)細(xì)胞增殖(P0.001)；增加新生神經(jīng)元所占比例(CUMS+FLU組,CUMS+SPA組及CUMS+SID組顯著性分別為：P0.01,P0.001,P0.001),而降低膠質(zhì)細(xì)胞的分化百分比(各組顯著性依次為P0.05,P0.01,P0.05),差異有顯著性；TREK-1鉀通道拮抗劑處理可顯著降低抑郁模型大鼠海馬DG區(qū)新生細(xì)胞的凋亡比例(P0.01)。結(jié)論：抗抑郁治療可顯著逆轉(zhuǎn)抑郁癥大鼠海馬DG區(qū)降低的神經(jīng)再生,TREK-1鉀通道拮抗劑的促神經(jīng)再生能力高于經(jīng)典抗抑郁劑氟西汀。
【關(guān)鍵詞】：慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激 抑郁癥 藥物干預(yù) 行為學(xué) 抑郁癥 藥物治療 齒狀回 神經(jīng)再生
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749
【目錄】：

• 中文摘要5-9
• 英文摘要9-14
• 英文縮略詞表14-18
• 前言18-22
• 文獻(xiàn)綜述22-28
• 第一部分 慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激刺激以及不同抗抑郁藥物治療對(duì)SD大鼠行為學(xué)表現(xiàn)的影響28-39
• 1、材料與方法28-31
• 1.1 實(shí)驗(yàn)材料28-29
• 1.2 CUMS模型建立和評(píng)估29-30
• 1.3 動(dòng)物分組及干預(yù)處理30
• 1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理30-31
• 2、結(jié)果31-35
• 2.1 CUMS刺激與抗抑郁治療對(duì)各組大鼠體質(zhì)量改變的影響31
• 2.2 CUMS刺激與抗抑郁治療對(duì)大鼠糖水消耗百分比的影響31-32
• 2.3 CUMS刺激與抗抑郁治療對(duì)大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響32-33
• 2.4 CUMS刺激與抗抑郁治療對(duì)大鼠曠野實(shí)驗(yàn)中行為學(xué)的影響33-35
• 3、討論35-39
• 第二部分 慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激刺激以及不同抗抑郁藥物治療對(duì)SD大鼠海馬DG區(qū)神經(jīng)再生的影響39-49
• 1、材料與方法39-43
• 1.1 實(shí)驗(yàn)材料39-41
• 1.2 動(dòng)物模型建立、評(píng)估及干預(yù)處理41
• 1.3 腦標(biāo)本采集與處理41-42
• 1.4 免疫組織化學(xué)檢測(cè)42-43
• 1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理43
• 2、結(jié)果43-46
• 2.1 抗抑郁藥物干預(yù)對(duì)大鼠海馬DG區(qū)細(xì)胞增殖的影響43-44
• 2.2 抗抑郁藥物干預(yù)對(duì)大鼠海馬DG區(qū)新生細(xì)胞分化的影響44-45
• 2.3 抗抑郁藥物干預(yù)對(duì)大鼠海馬DG區(qū)新生細(xì)胞凋亡的影響45-46
• 3、討論46-49
• 總結(jié)與展望49-50
• 參考文獻(xiàn)50-56
• 致謝56-58
• 作者簡(jiǎn)介58
• 研究生期間獲獎(jiǎng)及發(fā)表學(xué)術(shù)論文58

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前7條

1 陳建淮;姚志劍;秦姣龍;閻銳;花玲玲;盧青;;抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)局部屬性與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)研究[J];中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志;2014年10期

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本文編號(hào)：738755