本文關(guān)鍵詞：HDACi丙戊酸對(duì)精神分裂癥表觀遺傳調(diào)節(jié)的分子機(jī)制研究

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【摘要】：精神分裂癥是一種復(fù)雜的具有較高致殘率的慢性精神障礙性疾病,經(jīng)治療后不可痊愈且極易復(fù)發(fā)。目前認(rèn)為該疾病的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。表觀遺傳修飾(如組蛋白修飾和DNA甲基化)能夠在分子水平上解釋基因和環(huán)境因素相互作用的聯(lián)系,而且越來越多的證據(jù)表明表觀遺傳參與了精神分裂癥的病理生理學(xué)改變。組蛋白乙�；且环N主要的組蛋白修飾,由組蛋白乙�；D(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferases,HATs)和組蛋白去乙�；�(histone deacetylases,HDACs)調(diào)節(jié)。組蛋白去乙�；高M(jìn)行去乙�；瘡亩种苹虻谋磉_(dá),這一作用可能涉及精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制。組蛋白去乙�；敢种苿�(histone deacetylase inhibitor,HDACi)可以通過抑制組蛋白去乙�；D(zhuǎn)移酶來調(diào)節(jié)組蛋白和非組蛋白的乙�；�。有新興的證據(jù)表明,應(yīng)用HDACi治療神經(jīng)退行性癡呆引起的學(xué)習(xí)和認(rèn)知障礙可產(chǎn)生良好的效果。HDACi丙戊酸(valproate acid,VPA)是一種已經(jīng)確認(rèn)的可通過血腦屏障以達(dá)到刺激神經(jīng)組織的一種藥物,可以治療癲癇和雙向情感障礙,還可以通過增加γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能的轉(zhuǎn)錄從而減輕似精神分裂癥大鼠動(dòng)物模型的躁狂癥狀和抑郁癥狀。故我們推測(cè)HDACi VPA很可能是精神分裂癥的一種潛在的治療藥物,然而,VPA對(duì)精神分裂癥表觀遺傳調(diào)節(jié)的機(jī)制尚未清楚,還需更多的實(shí)驗(yàn)室工作加以證實(shí)。目的探討GABA系統(tǒng)基因(GABBR1、GABRA1、GAD1、GAD2)、脂代謝關(guān)鍵酶LPL基因、突觸素SYN2基因、內(nèi)向整流鉀通道成員KCNJ4、神經(jīng)肽信號(hào)基因TAC1、谷氨酸神經(jīng)傳遞基因GRIA2的m RNA在大鼠精神分裂癥表觀遺傳動(dòng)物模型中m RNA表達(dá)改變;同時(shí),給予HDACi VPA,單獨(dú)或結(jié)合抗精神病藥氯丙嗪(chlorpromazine,CPZ),觀察上述候選基因的m RNA表達(dá)水平變化,推測(cè)上述基因是否為HDACi VPA作用的靶基因,進(jìn)一步闡明VPA對(duì)精神分裂癥表觀遺傳調(diào)節(jié)的分子機(jī)制;再者,對(duì)電離輻射對(duì)VPA產(chǎn)生何種影響進(jìn)行了初步的探討。方法選擇圍產(chǎn)期SD大鼠,建立大鼠精神分裂癥表觀遺傳動(dòng)物模型,給予HDACi VPA處理,單獨(dú)或聯(lián)合抗精神病藥氯丙嗪(chloropromazine,CPZ);給予正常組和PMV治療組2Gy劑量照射,照射條件:采用X-RAD 320ix輻照儀進(jìn)行照射,電壓180k V,電流20m A,單次源靶距70cm,劑量率:1.0Gy/min,照射方式:全身照射。通過Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證動(dòng)物模型是否制備成功,并檢測(cè)其認(rèn)知改變;通過Real Time PCR的方法,檢測(cè)候選基因在大鼠精神分裂癥表觀遺傳動(dòng)物模型的前腦皮層(prefrontal cortex,PC)、杏仁核(amygdale,AM)、尾殼核(caudate-putamen,CPU)和海馬(hippocampus,HIP)四個(gè)腦區(qū)的m RNA表達(dá)變化。應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果1、研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥表觀遺傳動(dòng)物模型PC、AM、CPU和HIP四個(gè)腦區(qū)中,GABBR1基因、GAD1基因、GAD2基因和SYN2基因表達(dá)顯著升高,給予HDACi丙戊酸后,上述基因在四個(gè)腦區(qū)中m RNA表達(dá)均下降或接近正常水平。2、結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予2Gy劑量電離輻射可誘導(dǎo)正常大鼠和PMV模型組大鼠GAD1基因、GAD2基因、GRIA2基因和SYN2基因的表達(dá)增加。結(jié)論1、GABBR1基因、GAD1基因、GAD2基因和SYN2基因很可能是HDACi VPA作用的靶向基因。2、電離輻射可以對(duì)HDACi VPA產(chǎn)生影響,但具體機(jī)制尚不清楚,仍需大量實(shí)驗(yàn)加以證明。
【關(guān)鍵詞】：精神分裂癥 表觀遺傳學(xué) 組蛋白去乙酰化抑制劑 丙戊酸 Real-time PCR
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.3
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-13
• 第1章 緒論13-22
• 1.1 精神分裂癥概述13
• 1.2 精神分裂癥的病因13-15
• 1.2.1 遺傳和環(huán)境因素13
• 1.2.2 表觀遺傳學(xué)13-14
• 1.2.3 DNA甲基化14
• 1.2.4 DNA甲基化與精神分裂癥14-15
• 1.3 組蛋白修飾15-18
• 1.3.1 組蛋白乙�；c去乙�；�15-16
• 1.3.2 組蛋白修飾異常與精神分裂癥16
• 1.3.3 組蛋白去乙�；种苿┭芯窟M(jìn)展16-17
• 1.3.4 HDACi丙戊酸鈉的研究進(jìn)展17-18
• 1.3.5 電離輻射對(duì)HDACi的影響18
• 1.4 目前治療精神分裂癥的主要藥物及發(fā)展史18-19
• 1.5 精神分裂癥動(dòng)物模型概述19-20
• 1.5.1 經(jīng)典的精神分裂癥大鼠動(dòng)物模型19-20
• 1.5.2 表觀遺傳大鼠動(dòng)物模型的建立20
• 1.6 立題依據(jù)20-22
• 第2章 材料與方法22-30
• 2.1 主要試劑及儀器22
• 2.1.1 試劑22
• 2.2 主要儀器22-23
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)耗材23
• 2.3 主要實(shí)驗(yàn)材料和方法23-24
• 2.3.1 精神分裂癥大鼠模型的制備23-24
• 2.3.2 照射條件與方式24
• 2.4 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)24-25
• 2.5 總RNA的提取與純度和濃度的測(cè)定25-26
• 2.5.1 模型處死及分離腦組織25
• 2.5.2 RNA提取：25-26
• 2.5.3 RNA逆轉(zhuǎn)錄成cDNA26
• 2.6 候選基因的選擇26-30
• 2.6.1 引物的設(shè)計(jì)與合成26-27
• 2.6.2 引物的稀釋27-28
• 2.6.3 cDNA的稀釋28
• 2.6.4 基因的表達(dá)28-30
• 第3章 結(jié)果30-50
• 3.1 MORRIS水迷宮實(shí)驗(yàn)行為學(xué)檢測(cè)30
• 3.2 Real-time PCR方法驗(yàn)證候選基因的表達(dá)30-35
• 3.2.1 溶解曲線31-32
• 3.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線32-35
• 3.3 候選基因mRNA表達(dá)分析35-41
• 3.3.1 GABBR1基因35-37
• 3.3.2 GABRA1基因37-39
• 3.3.3 GAD1基因39-40
• 3.3.4 GAD2基因40-41
• 3.4 LPL基因41-43
• 3.5 GRIA2基因43-45
• 3.6 KCNJ4基因45-46
• 3.7 SYN2基因46-48
• 3.8 TAC1基因48-50
• 第4章 討論50-58
• 4.1 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析50-51
• 4.2 GABA系統(tǒng)簡述51-54
• 4.2.1 GABBR1基因51-52
• 4.2.2 GABRA1基因52
• 4.2.3 GAD1基因52-53
• 4.2.4 GAD2基因53-54
• 4.3 LPL基因54
• 4.4 GRIA2基因54-55
• 4.5 SYN2基因55-56
• 4.6 KCNJ4基因56
• 4.7 TAC1基因56-57
• 4.8 電離輻射對(duì)候選基因的影響57-58
• 第5章 結(jié)論58-59
• 參考文獻(xiàn)59-70
• 作者簡介及科研成果70-71
• 致謝71

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本文編號(hào)：683292