本文關(guān)鍵詞：替普瑞酮抵抗嗎啡復(fù)吸點(diǎn)燃的作用

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【摘要】：藥物復(fù)吸是藥物成癮的主要特征之一,也是治療藥物成癮最主要的問(wèn)題。藥物復(fù)吸通常是指藥物依賴(lài)者停止使用成癮藥物一段時(shí)間即戒斷后,由于一種或多種因素的激發(fā),重現(xiàn)覓藥和用藥的行為。能有效的誘導(dǎo)復(fù)吸因素有：看到或使用成癮者曾使用的藥物或相似類(lèi)藥物；與藥物相關(guān)的環(huán)境刺激,及與藥物相關(guān)的暗示；遭受應(yīng)激事件。中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)即前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex, PFC)、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(Ventral Tegmental Area, VTA)及其投射腦區(qū)伏隔核(nucleus accumbens, NAc)等腦區(qū)與藥物成癮相關(guān),是強(qiáng)迫覓藥和復(fù)吸的重要神經(jīng)回路。這個(gè)回路的改變能產(chǎn)生強(qiáng)化效應(yīng)、藥物渴求行為、戒斷癥狀中的焦慮、恐懼等情緒反應(yīng)。此外,激活由VTA、NAc及海馬構(gòu)成的強(qiáng)化學(xué)習(xí)記憶回路在嗎啡成癮和復(fù)吸中也發(fā)揮重要的作用。成癮藥物作用于與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的一系列分子,如多巴胺D1受體,cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP responsive element binding protein, CREB),最終引起突觸可塑性變化,神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)重塑。嗎啡(morphine)是罌粟提取物中的一種生物堿,因其強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用,被臨床上廣泛用于各類(lèi)急慢性疼痛、癌性疼痛和術(shù)后疼痛的治療。隨著嗎啡的廣泛應(yīng)用其造成的成癮性及對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害也逐漸顯現(xiàn),嗎啡能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抑制神經(jīng)細(xì)胞生成和產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)等,然而嗎啡成癮已成為困擾人類(lèi)的世界性難題,且其成癮及復(fù)吸機(jī)制尚不完全清楚。有研究表明,嗎啡可引起細(xì)胞信號(hào)分子如N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptors, NMDARs)、CREB、細(xì)胞周期依賴(lài)性蛋白激酶5(Cyclin-dependent kinase 5, Cdk5)等分子的變化。NR2B是NMDA受體的一個(gè)亞基,在突出可塑性和學(xué)習(xí)記憶的過(guò)程中起著重要的作用,NR2B高表達(dá)的小鼠比普通小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的學(xué)習(xí)記憶能力。嗎啡復(fù)吸是一種病理性學(xué)習(xí)記憶過(guò)程的形成,所以NR2B與藥物成癮及復(fù)吸密切相關(guān)。Cdk5屬細(xì)胞周期依賴(lài)性蛋白激酶家族,嗎啡成癮過(guò)程中,Cdk5可使嗎啡的delta受體磷酸化,進(jìn)而延緩了嗎啡的耐受。另外,Cdk5還參與了成癮過(guò)程中的多巴胺信號(hào)調(diào)節(jié)。CREB是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子,它能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞的發(fā)育與生存、成癮、抑郁以及學(xué)習(xí)記憶等。阿片類(lèi)藥物能誘導(dǎo)p-CREB的表達(dá),產(chǎn)生藥物依賴(lài)。硫氧還蛋白-1 (Thioredoxin-1, Trx-1)是一種能調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)氧化還原狀態(tài)的小分子蛋白質(zhì),在機(jī)體內(nèi)參與了多種生理過(guò)程, 具有抑制細(xì)胞凋亡、抗氧化、促進(jìn)細(xì)胞增殖以及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄等作用。替普瑞酮(Geranylgeranylacetone, GGA)是臨床上廣泛用于治療胃潰瘍的藥物,能在多種細(xì)胞中誘導(dǎo)Trx-1表達(dá),對(duì)心臟、胃黏膜和肝臟等組織起保護(hù)作用。目前用于治療成癮及復(fù)吸的藥物存在副作用大、實(shí)用性低等特點(diǎn),所以本文檢測(cè)了Trx-1的誘導(dǎo)物替普瑞酮對(duì)嗎啡條件性位置偏愛(ài)消退點(diǎn)燃的作用。本論文的研究結(jié)果如下：本文采用嗎啡條件性位置偏愛(ài)消退點(diǎn)燃小鼠模型作,首先給予小鼠GGA預(yù)處理(800 mg/kg/d,灌胃16天),之后在第9天開(kāi)始嗎啡給藥(20 mg/kg/d,隔天腹腔注射,共8天)引起CPP的形成,之后進(jìn)行消退,再點(diǎn)燃,并檢測(cè)小鼠大腦PFC、VTA、NAc和海馬區(qū)的相關(guān)分子變化。本文證明了GGA預(yù)處理可以抑制嗎啡慢性給藥引起的復(fù)吸和小鼠體重降低。在分子水平上,GGA降低了嗎啡條件性位置偏愛(ài)消退點(diǎn)燃后NAc區(qū)和海馬區(qū)Cdk5表達(dá)的增加,抑制了PFC區(qū)、VTA區(qū)和海馬區(qū)NR2B表達(dá)的增加,同樣也抑制了VTA區(qū)和NAc區(qū)CREB的活化水平�？偨Y(jié)：GGA可以抵抗嗎啡所致的條件性位置偏愛(ài)消退點(diǎn)燃,體重的降低,這種抵抗作用可能是GGA能夠誘導(dǎo)Trx-1和NR2B的高表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的�？梢�(jiàn)硫Trx-1誘導(dǎo)物GGA具有抵抗嗎啡復(fù)吸的作用,這種作用可能還與其誘導(dǎo)NR2B的表達(dá)有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：嗎啡 硫氧還蛋白-1 細(xì)胞周期依賴(lài)性蛋白激酶5 N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體 替普瑞酮
【學(xué)位授予單位】：昆明理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R749.6
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-15
• 縮略語(yǔ)索引15-18
• 第一章 緒論18-35
• 1.1 藥物成癮18-23
• 1.1.1 成癮藥物分類(lèi)18-19
• 1.1.2 嗎啡19
• 1.1.3 藥物成癮19-20
• 1.1.4 藥物成癮的機(jī)制20-23
• 1.2 藥物復(fù)吸23-26
• 1.2.1 復(fù)吸的定義23
• 1.2.2 復(fù)吸的行為學(xué)研究方法23-24
• 1.2.3 誘發(fā)復(fù)吸的因素及其機(jī)制24-26
• 1.3 硫氧還蛋白26-31
• 1.3.1 硫氧還蛋白簡(jiǎn)介26-28
• 1.3.2 硫氧還蛋白的結(jié)構(gòu)28-29
• 1.3.3 硫氧還蛋白多樣性29-31
• 1.3.4 硫氧還蛋白與藥物成癮31
• 1.4 NR2B31-32
• 1.4.1 NR2B簡(jiǎn)介31-32
• 1.4.2 NR2B與藥物成癮32
• 1.5 Cdk532-33
• 1.6 CREB33-35
• 第二章 替普瑞酮對(duì)嗎啡復(fù)吸的行為學(xué)影響35-41
• 2.1 引言35
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方案35-36
• 2.3 材料與方法36-38
• 2.3.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物36
• 2.3.2 實(shí)驗(yàn)藥物36
• 2.3.3 實(shí)驗(yàn)裝置36
• 2.3.4 實(shí)驗(yàn)方法36-38
• 2.3.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與處理38
• 2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果38-39
• 2.4.1 GGA抑制嗎啡給藥引起的小鼠條件性位置偏愛(ài)的消退點(diǎn)燃38-39
• 2.4.2 GGA緩解嗎啡給藥引起的小鼠體重降低39
• 2.5 小結(jié)39-41
• 第三章 替普瑞酮對(duì)小鼠嗎啡復(fù)吸模型分子水平上的調(diào)節(jié)41-61
• 3.1 引言41-42
• 3.2 實(shí)驗(yàn)方案42
• 3.3 材料與方法42-49
• 3.3.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物42
• 3.3.2 實(shí)驗(yàn)藥物42
• 3.3.3 實(shí)驗(yàn)儀器42-43
• 3.3.4 實(shí)驗(yàn)試劑及配方43-47
• 3.3.5 實(shí)驗(yàn)方法47-48
• 3.3.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與處理48-49
• 3.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果49-60
• 3.4.1 GGA對(duì)嗎啡成癮小鼠條件性位置偏愛(ài)消退點(diǎn)燃后的Trx-1表達(dá)水平影響49-51
• 3.4.2 GGA對(duì)嗎啡成癮小鼠條件性位置偏愛(ài)消退點(diǎn)燃后的NR2B表達(dá)水平影響51-54
• 3.4.4 GGA對(duì)嗎啡成癮小鼠條件性位置偏愛(ài)消退點(diǎn)燃后的Cdk5表達(dá)水平影響54-57
• 3.4.5 GGA對(duì)嗎啡成癮小鼠條件性位置偏愛(ài)消退點(diǎn)燃后的CREB表達(dá)水平影響57-60
• 3.5 小結(jié)60-61
• 第四章 討論、總結(jié)及展望61-65
• 4.1 討論61-63
• 4.2 總結(jié)63-64
• 4.3 展望64-65
• 致謝65-66
• 參考文獻(xiàn)66-76
• 附錄A76

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