本文關(guān)鍵詞：神經(jīng)分子影像技術(shù)平臺的建立-PET雙靶點(diǎn)分子探針在AD早期診斷的基礎(chǔ)及臨床研究

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【摘要】：一、背景阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種不可逆性、進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病,病理特征是神經(jīng)細(xì)胞外β淀粉樣(amyloid-β,Aβ)老年斑(senile plaques, SPs)沉積和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFTs)形成和神經(jīng)元及神經(jīng)突觸的丟失,臨床特征是記憶缺失和認(rèn)知損害,通常在確診后7-10年內(nèi)死亡,AD是老年人癡呆的主要類型。AD不但給患者和家人帶來巨大的痛苦,而且對家庭及衛(wèi)生體系帶來沉重的社會經(jīng)濟(jì)壓力,隨著大多數(shù)國家人口老齡化的加劇,這種負(fù)擔(dān)在不久的將來將會凸顯出來。像使用乙酰膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸調(diào)節(jié)劑對癥治療只能暫時(shí)穩(wěn)定病情,而沒有明顯的記憶功能改善�，F(xiàn)在還沒有有效的減慢AD神經(jīng)退行性改變的治療藥物,AD是目前世界上主要的健康問題。在沒有理想的生物標(biāo)志物的前提下,目前AD的診斷方法主要包括臨床行為學(xué)測試、磁共振(resonance imaging (MRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography, PET)、腦脊液標(biāo)志物檢測。臨床上,AD的診斷主要根據(jù)NIH-ADAD標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行神經(jīng)精神行為學(xué)測試,以排除其他類型的癡呆,但是,診斷準(zhǔn)確率可以波動于50-90%,AD的確診還是得通過腦尸解時(shí)發(fā)現(xiàn)病皮層有一定量的神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)炎性老年斑。因此,結(jié)合神經(jīng)科學(xué)以可靠、無創(chuàng)診斷AD具有極其重要的價(jià)值。有效的腦內(nèi)生物標(biāo)志物在鑒別和隨訪AD高危人群及評價(jià)目前正在研究的新的治療方面非常有用。許多科學(xué)家致力于研發(fā)具有高進(jìn)腦量、病理改變區(qū)高特異性結(jié)合的靶向顯像劑。PET是敏感的分子影像手段,能夠體內(nèi)定量分析放射性示蹤劑的皮摩爾級別的濃度,從而實(shí)現(xiàn)從分子水平無創(chuàng)定位、在患者無癥狀時(shí)監(jiān)測疾病進(jìn)程,此時(shí),計(jì)算機(jī)斷層掃描(computerized tomography, CT)、MRI上尚沒有明顯的解剖改變。由于活檢不能直接反映患者腦內(nèi)淀粉樣蛋白隨著時(shí)間沉積的進(jìn)程,PET影像檢查在反映AD的自然進(jìn)程方面極具價(jià)值。而且,PET放射性藥物是基于段半衰期的正電子射線,因此PET可以用來無創(chuàng)性評價(jià)及監(jiān)測藥物的動力學(xué)變化。PET無創(chuàng)體外定量分析腦內(nèi)Aβ斑塊和NFTs沉積的分子影像探針為AD的早期診斷和病情進(jìn)展評價(jià)提供創(chuàng)新技術(shù)。這些顯像劑可以檢測Aβ和磷酸化tau蛋白,同時(shí)能監(jiān)測其隨時(shí)間的變化,能夠針對腦內(nèi)局部或全腦的SPs和NFTs提供準(zhǔn)確、可靠、可重復(fù)的定量分析方法,對治療方法的篩選和評價(jià)抗Ap和抗磷酸化tau蛋白的治療都非常重要。綜上而言,PET的運(yùn)用將會極大的促進(jìn)AD的早期診斷,研發(fā)具有良好特性,能與淀粉樣蛋白和神經(jīng)纖維纏結(jié)靶向結(jié)合的分子探針非常有必要。作為定量的神經(jīng)影像探針,特異性的放射性示蹤劑通常需要具有一些關(guān)鍵的共性,即理應(yīng)是脂溶性的已能通過血腦屏障,而且不能被代謝掉,同時(shí)要具有與靶組織的可逆性的特異性結(jié)合。本課題研發(fā)新的有潛能的示蹤劑以能通過PET顯像將淀粉樣蛋白和神經(jīng)纖維纏結(jié)可視化能對這些物質(zhì)進(jìn)行臨床前評價(jià)。二、內(nèi)容第一部分[18F]-THK523的核素標(biāo)記及標(biāo)記條件優(yōu)化目的：盡管多年來AD病理機(jī)制以Ap毒性為中心,但是tau蛋白導(dǎo)致的病理機(jī)制今年來得到越來越多的重視。在AD病理進(jìn)程中,海馬及內(nèi)嗅皮質(zhì)NFTs的沉積,而不是神經(jīng)細(xì)胞丟失、腦萎縮和炎性老年斑在癡呆病情進(jìn)展中與行為學(xué)退化的嚴(yán)重程度呈相關(guān)性,NFTs由高度磷酸化Tau蛋白為主的雙股螺旋纖維絲構(gòu)成。NFTs是AD的標(biāo)志性病理改變,并且與癡呆的嚴(yán)重程度緊密相關(guān),因此是AD改變病程的治療靶點(diǎn)之一,特異性NFTs PET分子探針在研制AD新的治療藥物中將會發(fā)揮重要作用。本課題進(jìn)一步改進(jìn)制備NFTs探針[18F]-THK523,建立自動化工藝。方法：改進(jìn)合成高純度[18F]-THK523保護(hù)型前體THK-7和標(biāo)準(zhǔn)品THKF-2,并進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定和質(zhì)量控制,建立遠(yuǎn)程控制的自動化[18F]-THK523制備工藝,對[18F]-THK523親核反應(yīng)動力學(xué)進(jìn)行分析,優(yōu)化[18F]-THK523標(biāo)記條件,完成[18F]-THK523物理、化學(xué)、生物學(xué)等質(zhì)量控制。結(jié)果：前體THK-7、標(biāo)準(zhǔn)品THKF-2質(zhì)量控制顯示其結(jié)構(gòu)鑒定吻合,純度均大于99%,細(xì)菌性和內(nèi)毒素檢測均為陰性。[18F]-THK523質(zhì)量控制顯示,[18F]-THK523的保留時(shí)間在6.12 min,標(biāo)準(zhǔn)品THKF-2的保留時(shí)間在5.93 min,前體THK-7的保留時(shí)間在12.94 min,[18F]-THK523與THK-7兩者分離度較好,峰面積積分獲得放化純大于90%。[18F]-THK523澄清、透明、無沉淀,pH值為6.6-7.0,放射性濃度為12.3 mCi/mL,放射性半衰期為109±2 min,乙醇含量10%,無菌濾膜通透性壓力≥0.4 MPa,細(xì)菌學(xué)和內(nèi)毒素實(shí)驗(yàn)為陰性。[18F]-THK523達(dá)到較高的放射性合成產(chǎn)率(70±5%,n=6,衰減矯正到靶轟擊結(jié)束),具有高放化純(90%)和比活度(2.5±0.5Ci/μmol),整個(gè)制備過程約45-55 min。平均標(biāo)記率和比活度隨反應(yīng)時(shí)間和溫度的增加而增加。反應(yīng)速率常數(shù)k隨著溫度的升高而增加,而與前體的濃度無關(guān)。反應(yīng)動力學(xué)研究顯示,保護(hù)型前體THK-7可以通過親核反應(yīng)很容易生成[18F]-THK523。第二部分[18F]-THK523的生物學(xué)特性研究目的：任何一種理想的放射性藥物的代謝和分布模式對于臨床前研究到臨床研究都具有重要意義。本課題通過分析[18F]-THK523的生物學(xué)特性,以評價(jià)[18F]-THK523是否能做完一種理想的腦顯像劑。方法：室溫下放置4h測定[18F]-THK523的體外穩(wěn)定性；磷酸鹽(pH=7.4)／水體系中測定[18F]-THK523脂水分配系數(shù)；磷酸鹽／乙醇體系中電泳測定[18F]-THK523帶典性；四個(gè)[18F]-THK523劑量、濃度組的血漿蛋白結(jié)合率測定；[18F]-THK523在正常C57小鼠體內(nèi)的分布；[18F]-THK523在正常C57小鼠的Micro PET顯像；不同劑量[18F]-THK523急性毒性研究；放射自顯影是研究放射性配體的最常用方法,可以直接比較體外PET示蹤劑的放射自顯影圖像與體內(nèi)PET圖像；值得一提的是,每個(gè)顯像劑的動力學(xué)需要與PET相匹配,比如說,現(xiàn)象劑與靶點(diǎn)的結(jié)合需要在PET檢查的時(shí)間窗內(nèi)達(dá)到平衡。一個(gè)理想的PET顯像劑必須通過臨床前研究證明具備這些重要的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果：應(yīng)用抗壞血酸防止輻射自分解后,穩(wěn)定性測定顯示,在室溫下放置4h后,Rf仍然大于90%,適合做下一步體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)。通過實(shí)驗(yàn)測得[18F]-THK523的脂水分配系數(shù)lgP為0.99土0.06、電性為不帶電荷及血漿蛋白結(jié)合率較低且不具有質(zhì)量濃度依賴性,同時(shí)[18F]-THK523為小分子(分子量僅為281)。綜上而言[18F]-THK523滿足腦顯像劑的基本要求。藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示[18F]-THK523迅速從血液分布到其他組織器官(t1/2α= 47.92 min),并且在組織中有適中的保留時(shí)間(t1/2β= 965.10 min),符合房室模型,其方程式為Y= 2.23e-0.014t+1.89-00007t K12為0.0067 min-1,K21為0.0070 min-1, Ke為0.0015 min-1,血漿清除率(Plasma Clearance, CL)為0.0359 ID%g-1 min-1,藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(area under concentration-time curve, AUC)為2785.08 ID%g-1min。體內(nèi)分布研究顯示,正常小鼠生物分布實(shí)驗(yàn)顯示[18F]-THK523給藥后2 min具有較高進(jìn)腦量,特別是海馬區(qū)域,隨后快速清除。[18F]-THK523急性毒性研究呈陰性�？偠灾�,[18F]-THK523小分子量,穩(wěn)定性好,電中性、脂溶性的,并且不具備血漿蛋白濃度依賴性。前期研究顯示,[18F]-THK523具有腦顯像劑的優(yōu)勢,有望進(jìn)一步研究。第三部分[11C]-PIB全自動合成及相關(guān)顯像研究目的：為改善[11C]-PIB的自動化制備,提高其放化純和比活度,減輕臨床注射疼痛。應(yīng)用PMOD軟件對[11C]-PIB PET/MRI進(jìn)行分析,探討[11C]-PIB PET定量分析方法,為今后Tau蛋白顯像的臨床應(yīng)用提供參考。方法：采用TRACER1ab FXc自動化模塊,[11C]C02在Ni催化劑的作用下,于400℃高溫反應(yīng),生成11CH4；11CH4與升華的碘在730℃高溫下反應(yīng)生成11CH3I;11CH3I與Ag-Triflate在190℃下反應(yīng)生成11C-Triflate-CH3I;11C-Triflate-CH3I與前體6-OH-BTA-0反應(yīng)生成[11C]6-OH-BTA-1,即[11C]-PIB.用半制備純化后,對[11C]-PIB進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制。收集臨床診斷為aMCI的17例患者,行MRI和PET/CT檢查,用PMOD軟件對各個(gè)腦區(qū)進(jìn)行分析。結(jié)果：采用新模塊改進(jìn)后自動化合成[11C]-PIB,其比活度、放射性濃度都得到明顯改善,有利于臨床應(yīng)用,制備的[11C]-PIB澄清透明無沉淀,pH值為6.9-7.0,無菌濾膜通透性壓力≥0.4 MPa,乙醇含量10%,RCP95%,放射性濃度為17.6 mCi/mL,放射性半衰期為20±2 min,比活度為4±0.3 Ci/μmol,細(xì)菌學(xué)及內(nèi)毒素實(shí)驗(yàn)均為陰性,各項(xiàng)指標(biāo)均符合SFDA頒布的《正電子放射性藥物質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》。17例研究對象經(jīng)過臨床MMSE評分、AVLT延遲回憶、波士頓命名測驗(yàn)、連線測驗(yàn)B、動物言語流暢性測驗(yàn)、臨床癡呆評分和Hachinski缺血評分綜合分析,診斷為aMCI患者。行PET/MRI檢查后,PMOD分析顯示其中13例病人PET/MRI檢查示額葉、頂葉、顳葉、枕葉、楔葉、海馬、扣帶回后部、腦干、丘腦、白質(zhì)等有不同程度[11C]-PIB沉積,以額葉、頂葉、顳葉、枕葉、楔葉、扣帶回后部最明顯,4例這些區(qū)域無明顯[11C]-PIB沉積。PMOD為腦部各腦區(qū)分析提供一種定量方法,[11C]-PIB PET檢查顯示臨床診斷為aMCI的17例病例,其在aMCI篩選的陽性率為76.5%,進(jìn)一步研究有待于今后隨訪確定。[11C]-PIB PET的臨床方法學(xué)研究為今后Tau蛋白顯像的臨床應(yīng)用提供方法學(xué)借鑒。第四部分新型Aβ和Tau分子探針[18F]-TKP的標(biāo)記、標(biāo)記條件優(yōu)化及生物學(xué)特性研究目的：研制一種有效的分子影像探針[18F]-TKP可以體內(nèi)定量分析Ap和Tau含量水平,以早期診斷和有效評價(jià)AD治療效果。方法：制備[18F]-TKP的標(biāo)準(zhǔn)品和標(biāo)記前體,進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定和標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制。應(yīng)用Tracerlab FX N Pro全自動放射性合成模塊探索[18F]-TKP的制備條件,分別比較一鍋法和兩鍋法在制備[18F]-TKP上的優(yōu)劣,完成[18F]-TKP標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制,比較兩種制備方法在[18F]-TKP標(biāo)記產(chǎn)率、合成時(shí)間、比活度等的差別。采用MicroPET行C57鼠體內(nèi)定量分析,并用SD大鼠行腦部PET/MRI檢查,用PMOD軟件進(jìn)行分析,完成[18F]-TKP急性毒性研究。結(jié)果：大腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)淀粉樣蛋白和NFTS沉積的有效生物標(biāo)記物在預(yù)測AD高位人群和準(zhǔn)確評價(jià)正在研發(fā)的AD治療藥物至關(guān)重要。本課題研發(fā)了[18F]-TKP的前體、標(biāo)準(zhǔn)品,結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁和質(zhì)譜鑒定,其總體產(chǎn)率分別為80%和70%以上,采用兩種不同的放射性標(biāo)記方法：一鍋法和兩鍋法,并對總體合成時(shí)間、標(biāo)記產(chǎn)率、比活度、產(chǎn)物放化純、合成的自動化程度等進(jìn)行比較,綜合比較,選擇兩鍋法。在產(chǎn)物純化上,首先采用tC18 Sep-Pak Vac cartridge小柱除去無機(jī)和水溶性雜質(zhì),再用反相半制備液相進(jìn)一步純化,提取[18F]-TKP,然后將收集的[18F]-TKP再經(jīng)tC18 Sep-Pak Vac cartridge進(jìn)行固相萃取,純[18F]-TKP用1 mL乙醇洗脫下來(tC18 Sep-Pak Vac cartridge對[18F]-TKP的捕獲能力超過90%),所以用小體積的乙醇即可將[18F]-TKP洗脫下來。這有利于將[18F]-TKP制備成10%乙醇的注射液,仍然保持高比活度。[18F]-TKP質(zhì)量控制符合SFDA頒布的《正電子放射性藥物質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》。[18F]-TKP制備全程電腦控制,建立了[18F]-TKP自動化合成工藝路線,如此方案,保證了[18F]-TKP的高放化純,為進(jìn)一步動物實(shí)驗(yàn)及將來的臨床研究提供了保證。這樣的高濃度注射液在嚙齒類動物實(shí)驗(yàn)中極為關(guān)鍵,如此才能保證小體積(250-500 mL)含有足夠的放射性(1-3mCi)。[18F]-TKP將來在臨床應(yīng)用中也能得到保證,比如10%的乙醇[18F]-TKP溶液用25%人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)稀釋后,能夠保持有效的穩(wěn)定性和溶解性。純品[18F]-TKP用無菌濾膜(0.22mm)進(jìn)行無菌處理,過濾后無菌濾膜上放射性殘余極低(3-5%的[18F]-TKP放射性),HPLC分析顯示[18F]-TKP的乙醇或生理鹽水、人血清白蛋白溶液穩(wěn)定性較好,可以保持6個(gè)小時(shí)以上。[18F]-TKP用一鍋法和兩鍋法制備的放化產(chǎn)率、總體制備時(shí)間、比活度分別是18±3%(n=6)和25±5%(n=6),45-55 min和55-70 min,0.7±0.2 Ci/μmol和1.5 ± 0.2 Ci/μmol(衰減矯正到靶轟擊結(jié)束)。[18F]-TKP是一種靶向研究淀粉樣蛋白和Tau蛋白的潛在PET顯像劑。用PMOD對PET/MRI圖像進(jìn)行分析,進(jìn)腦量最高在注射[18F]-TKP后2min,大多數(shù)腦區(qū)的分布差不多,如杏仁核,尾殼核,皮層(皮層聽覺皮質(zhì)扣帶,內(nèi)嗅皮質(zhì),額葉皮質(zhì),大腦島葉皮質(zhì),皮質(zhì)內(nèi)側(cè)前額葉,皮質(zhì)運(yùn)動,皮層眶額葉,皮質(zhì)軀體感覺,視覺皮層),海馬,丘腦,嗅,中腦腹側(cè)被蓋區(qū),腹側(cè)被蓋區(qū),丘腦整體,垂體和腦橋等。[18F]-TKP隨后被快速洗脫清除,[18F]-TKP注射后30 min達(dá)到平臺期,隨后有緩慢的上升,攝取最高的區(qū)域主要在嗅皮層,其次為垂體,杏仁核,下丘腦,腦橋腹側(cè)被蓋區(qū),中腦,海馬,皮質(zhì),尾殼核和丘腦的整體,嗅皮層洗脫最快,其次為海馬和其他皮層區(qū)域。對于皮層而言,內(nèi)嗅皮層攝取最高,清除最緩慢,其次為視覺皮層,大腦島葉皮質(zhì),皮層眶額葉,皮質(zhì)聽覺,扣帶皮質(zhì),額葉皮質(zhì),皮質(zhì)內(nèi)側(cè)前額葉,運(yùn)動皮層和皮層軀體感覺。[18F]-TKP主要通過肝臟代謝,小鼠急性毒性試驗(yàn)陰性。第五部分[11C]標(biāo)記正電子放射性藥物[11C]-TKF的核素標(biāo)記條件優(yōu)化及生物學(xué)特性研究目的：在前期實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,我們設(shè)計(jì)Tau蛋白的新型探針[11C]-TKF,并進(jìn)行自動化工藝建立和臨床前期研究。方法：合成[11C]-TKF的標(biāo)準(zhǔn)品CTKF,并進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定和質(zhì)量控制。采用’1C-CH3I和11C-Triflate-CH3I兩種方法對[11C]-TKF的標(biāo)記進(jìn)行標(biāo)記優(yōu)化。完成[11C]-TKF的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制。完成[11C]-TKF在正常C57小鼠的體內(nèi)分布和急性毒性研究。結(jié)果：成功合成[11C]-TKF的標(biāo)準(zhǔn)品CTKF,核磁結(jié)構(gòu)鑒定吻合,質(zhì)量控制無菌性和內(nèi)毒素檢查均為陰性,純度高達(dá)99%。[11C]-TKF采用11CH3I和11C-Triflate-CH3I兩種方法合成,都成功得到了[11C]-TKF,合成后的[11C]-TKF與標(biāo)準(zhǔn)品CTKF混合進(jìn)樣后,分析性HPLC顯示紫外峰和放射峰都具有高度一致性,保留時(shí)間約5.5 min左右,盡管11C-Triflate-CH3I法在11CH3I與Ag-Triflate在190℃下反應(yīng)生成11C-Triflate-CH3I時(shí)多用了5 min時(shí)間,11C-Triflate-CH3I法整個(gè)制備過程大概需要35-40min,但是合成產(chǎn)率和比活度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于11CH3I法。兩種方法最后得到的[11C]-TKF注射液pH值接近中性,無菌濾膜通透性壓力≥0.4 MPa,乙醇含量10%,細(xì)菌和內(nèi)毒素均為陰性,整個(gè)質(zhì)量控制符合SFDA頒布的《正電子放射性藥物質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》。正常動物體內(nèi)分布示[11C]-TKF主要通過膽道代謝,總體進(jìn)腦量較[18F]-THK523理想,并且快速洗脫,急性毒性實(shí)驗(yàn)陰性。值得一提的是,有些參數(shù)必須通過體內(nèi)給藥得到,比如,一個(gè)理想是顯像劑體內(nèi)對NFTs的可視化在很大程度上取決于其通過血腦屏障的水平。[11C]-TKF通過血腦屏障的水平比較理想,并且可在正常動物腦內(nèi)快速洗脫。
【關(guān)鍵詞】：~(18)F標(biāo)記 神經(jīng)纖維纏結(jié) β淀粉樣蛋白 阿爾茨海默病 特異性分子探針 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描 自動化放射性合成 化學(xué)動力學(xué) 生物學(xué)特性
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16;R817.4
【目錄】：

• 縮略詞索引5-8
• 中文摘要8-14
• ABSTRACT14-23
• 前言23-34
• 參考文獻(xiàn)31-34
• 第一章 [~(18)F]-THK523的核素標(biāo)記及標(biāo)記條件優(yōu)化34-56
• 1 實(shí)驗(yàn)材料35-37
• 2 實(shí)驗(yàn)方法37-45
• 3 結(jié)果與討論45-54
• 4. 本章小結(jié)54-55
• 5. 參考文獻(xiàn)55-56
• 第二章 [~(18)F]-THK523的生物學(xué)特性研究56-80
• 1 實(shí)驗(yàn)材料56-57
• 2 實(shí)驗(yàn)方法57-64
• 3 結(jié)果與討論64-78
• 4 本章小結(jié)78
• 5 參考文獻(xiàn)78-80
• 第三章 [~(11)C]-PIB全自動合成及相關(guān)顯像研究80-102
• 1 實(shí)驗(yàn)材料81-82
• 2 實(shí)驗(yàn)方法82-87
• 3 結(jié)果與討論87-99
• 4. 本章小結(jié)99-101
• 5. 參考文獻(xiàn)101-102
• 第四章 新型Aβ和Tau分子探針[~(18)F]-TKP的標(biāo)記、標(biāo)記條件優(yōu)化及生物學(xué)特性究102-145
• 1 實(shí)驗(yàn)材料103-106
• 2 實(shí)驗(yàn)方法106-118
• 3 結(jié)果與討論118-140
• 4. 本章小結(jié)140-144
• 5. 參考文獻(xiàn)144-145
• 第五章 [~(11)C]標(biāo)記正電子放射性藥物[~(11)C]-TKF的核素標(biāo)記條件優(yōu)化及生物學(xué)特性研究145-172
• 1 實(shí)驗(yàn)材料146-147
• 2 實(shí)驗(yàn)方法147-153
• 3 結(jié)果與討論153-170
• 4. 本章小結(jié)170-172
• 綜述172-186
• 參考文獻(xiàn)181-186
• 博士期間發(fā)表論文和申請課題、專利186-187
• 博士期間參加學(xué)習(xí)培訓(xùn)、獎(jiǎng)項(xiàng)187-188
• 致謝188-190

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 曹國憲;周杏琴;孔艷艷;張建康;欽曉峰;;NMDA受體顯像劑~(99m)Tc-PQQ酯的藥物動力學(xué)研究[J];核技術(shù);2013年01期

2 王學(xué)斌,楚進(jìn)鋒;~(99)Tc~m放射性藥物的分子設(shè)計(jì)(Ⅰ)[J];同位素;2003年01期

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本文編號：628868