本文關(guān)鍵詞：食蟹猴社會隔離抑郁模型構(gòu)建及血清和腦脊液代謝組學(xué)研究

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【摘要】：背景 抑郁癥是嚴(yán)重影響公共健康的重大精神疾病，其致殘率位列全球疾病的第四位。我國現(xiàn)有抑郁癥患者約9000萬，中央政府已將抑郁癥確定為三大重點防治疾病之一。開展抑郁癥的研究和診治具有極其重要的意義。 代謝組學(xué)在抑郁癥研究中具有很大優(yōu)勢，它能夠系統(tǒng)地捕獲生物樣本最為關(guān)鍵的信號分子，這些信號分子在抑郁癥研究中扮演著重要角色。但目前抑郁癥代謝組學(xué)研究面臨幾點困惑：1，臨床樣本非常重要，但臨床研究不可避免受患者個體差異的影響而出現(xiàn)偏倚，如發(fā)病年齡、并發(fā)癥、藥物和酒精使用史、抑郁發(fā)作次數(shù)和緩解情況等一系列影響因素；2，腦脊液作為抑郁癥研究樣本具有重要意義，但是現(xiàn)實中開展抑郁癥患者的腦脊液采集工作具有一定的困難性；3，動物模型雖能克服上述兩點困難，但抑郁癥動物模型現(xiàn)在多聚焦在嚙齒類模型，而嚙齒類模型由于大腦皮層構(gòu)筑性與人類相去甚遠(yuǎn)，不能真實反映人類情感與認(rèn)識。因此，轉(zhuǎn)用與人腦高度相似的非人靈長類為研究載體開展代謝組學(xué)研究是最為理想的選擇。 國際上主流的非人靈長類抑郁模型主要有分離模型和社會挫敗模型，但兩者均具有局限性：1，分離模型多應(yīng)用于兒童抑郁癥研究，不能反映成年人的抑郁發(fā)病，而且由于幼猴倫理問題已被棄用；2，社會挫敗模型難以模擬群體的復(fù)雜社會關(guān)系，不能反映具有強(qiáng)烈社會屬性的人類抑郁癥的發(fā)病。綜上所述，建立具有成熟復(fù)雜社會關(guān)系屬性的成年非人靈長類抑郁模型不僅能保障本研究的開展，而且能為抑郁癥相關(guān)研究提供可靠的研究載體。 目的 1、以非人靈長類食蟹猴為研究對象，采用兩種不同水平的社會隔離方式探索構(gòu)建全新的成年食蟹猴抑郁模型。 2、采用GC-MS代謝組學(xué)方法，同時開展抑郁猴模型的血清和腦脊液代謝分析，為揭示抑郁癥發(fā)病機(jī)制提供新的線索。 方法 1、正式造模前對研究對象進(jìn)行基線值行為評價，然后將研究對象從長期所處的穩(wěn)定社會群體中移出，本實驗將社會隔離模型分為兩種不同的水平亞類，第一類隔離在標(biāo)準(zhǔn)的單籠中為單純社會隔離組（Standard single cage, SSC），允許眼神、聲音交流，但無肢體接觸，第二類是隔離在沒有視覺接觸的特制籠具中為社會隔離疊加視覺隔離組（No visual contact, NVC），允許聲音交流，但無眼神交流及肢體接觸，隔離期共90日，隔離期結(jié)束后重新放回原社會群體中進(jìn)行行為評價，評估兩種不同水平的社會隔離手段對食蟹猴產(chǎn)生的行為影響。在社會隔離期正式開始前及結(jié)束后采集血液和腦脊液備用下一步實驗。 2、采用基于GC-MS的代謝組學(xué)方法采集單純社會隔離組、社會隔離疊加視覺隔離和正常對照血清及腦脊液代謝譜，利用多變量統(tǒng)計方法，鑒定差異代謝物質(zhì)。 結(jié)果 1、經(jīng)歷90天隔離期后，單純社會隔離組和社會隔離疊加視覺隔離組較隔離期前有多種行為發(fā)生顯著變化，如運動行為、沖突行為和友好行為等等；在隔離期后，單純社會隔離組、社會隔離疊加視覺隔離組及對照組三組間比較發(fā)現(xiàn)友好行為和屈服行為也有顯著差異。重要的是，單純社會隔離組和社會隔離疊加視覺隔離組的抑郁樣行為發(fā)生時長顯著高于對照組，而且社會隔離疊加視覺隔離組的抑郁樣行為發(fā)生時長高于單純社會隔離組。 2、多變量統(tǒng)計分析表明社會隔離模型組的血清代謝表型與正常對照顯著不同，分析共發(fā)現(xiàn)社會隔離模型組（NVC+SSC）與正常組比較有20種差異代謝物質(zhì)，這些物質(zhì)與氨基酸代謝通路(甲硫氨酸、甘氨酸、天冬氨酸等)、能量代謝通路(腺苷、肌苷、麥芽糖等)及脂質(zhì)代謝通路(亞油酸、花生四烯酸、硬脂酸等)密切相關(guān)。NVC組和SSC組分別與正常對照組比較發(fā)現(xiàn)能發(fā)現(xiàn)有共同改變的物質(zhì)有5種，分別為肌苷、花生四烯酸、天冬氨酸、十八烯酸、乙醇酸而且均為上升趨勢，其中除花生四烯酸在兩類模型中較正常組變化趨勢一致外，其它四種代謝物質(zhì)在社會隔離疊加視覺隔離模型組中的增長趨勢均高單純社會隔離組。 3、多變量統(tǒng)計分析表明社會隔離模型組（SSC+NVC）的腦脊液代謝表型能與正常對照顯著不同，分析共發(fā)現(xiàn)社會隔離抑郁模型組（NVC+SSC）有9種差異代謝物質(zhì)，分別與氨基酸代謝通路（丙氨酸，谷氨酸，天冬氨酸）及能量代謝通路（赤藻糖醇，乳糖，琥珀酸，3-羥基丁酸，甘油和葡萄糖）相關(guān)。結(jié)合血清結(jié)果和腦脊液結(jié)果可同時發(fā)現(xiàn)甘油和天冬氨酸在兩類樣本均有異常變化。 結(jié)論 1、本研究成功構(gòu)建了全新的成年食蟹猴社會隔離抑郁模型，而且社會隔離程度越嚴(yán)重，食蟹猴抑郁樣癥狀越明顯。該模型克服了傳統(tǒng)抑郁猴模型不能模擬成年抑郁癥患者復(fù)雜社會關(guān)系屬性的缺陷。 2、血清和腦脊液代謝組學(xué)一致性發(fā)現(xiàn)氨基酸代謝、能量代謝及脂質(zhì)代謝與抑郁癥發(fā)現(xiàn)密切相關(guān)，有助于揭示抑郁癥的病理生理機(jī)制。
【關(guān)鍵詞】：抑郁癥 非人靈長類 代謝組學(xué) 社會隔離
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.4;R-332
【目錄】：

• 英漢縮略名詞對照5-7
• 摘要7-11
• ABSTRACT11-17
• 前言17-20
• 參考文獻(xiàn)20-24
• 第一部分 食蟹猴社會隔離抑郁模型的建立24-49
• 1 材料與方法25-37
• 2、結(jié)果37-42
• 3、討論42-45
• 小結(jié)45
• 參考文獻(xiàn)45-49
• 第二部分 食蟹猴社會隔離抑郁模型血清代謝組學(xué)研究49-75
• 1 材料與方法49-53
• 2 結(jié)果53-67
• 3、討論67-70
• 小結(jié)70-71
• 參考文獻(xiàn)71-75
• 第三部分 食蟹猴社會隔離抑郁模型腦脊液代謝組學(xué)研究75-93
• 1 材料與方法75-78
• 2 結(jié)果78-87
• 3、討論87-90
• 小結(jié)90
• 參考文獻(xiàn)90-93
• 全文結(jié)論93-94
• 文獻(xiàn)綜述94-104
• 參考文獻(xiàn)99-104
• 致謝104-105
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文105-107

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本文編號：623878