本文關(guān)鍵詞：食蟹猴社會(huì)隔離抑郁模型構(gòu)建及血清和腦脊液代謝組學(xué)研究

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【摘要】：背景 抑郁癥是嚴(yán)重影響公共健康的重大精神疾病，其致殘率位列全球疾病的第四位。我國(guó)現(xiàn)有抑郁癥患者約9000萬(wàn)，中央政府已將抑郁癥確定為三大重點(diǎn)防治疾病之一。開(kāi)展抑郁癥的研究和診治具有極其重要的意義。 代謝組學(xué)在抑郁癥研究中具有很大優(yōu)勢(shì)，它能夠系統(tǒng)地捕獲生物樣本最為關(guān)鍵的信號(hào)分子，這些信號(hào)分子在抑郁癥研究中扮演著重要角色。但目前抑郁癥代謝組學(xué)研究面臨幾點(diǎn)困惑：1，臨床樣本非常重要，但臨床研究不可避免受患者個(gè)體差異的影響而出現(xiàn)偏倚，如發(fā)病年齡、并發(fā)癥、藥物和酒精使用史、抑郁發(fā)作次數(shù)和緩解情況等一系列影響因素；2，腦脊液作為抑郁癥研究樣本具有重要意義，但是現(xiàn)實(shí)中開(kāi)展抑郁癥患者的腦脊液采集工作具有一定的困難性；3，動(dòng)物模型雖能克服上述兩點(diǎn)困難，但抑郁癥動(dòng)物模型現(xiàn)在多聚焦在嚙齒類(lèi)模型，而嚙齒類(lèi)模型由于大腦皮層構(gòu)筑性與人類(lèi)相去甚遠(yuǎn)，不能真實(shí)反映人類(lèi)情感與認(rèn)識(shí)。因此，轉(zhuǎn)用與人腦高度相似的非人靈長(zhǎng)類(lèi)為研究載體開(kāi)展代謝組學(xué)研究是最為理想的選擇。 國(guó)際上主流的非人靈長(zhǎng)類(lèi)抑郁模型主要有分離模型和社會(huì)挫敗模型，但兩者均具有局限性：1，分離模型多應(yīng)用于兒童抑郁癥研究，不能反映成年人的抑郁發(fā)病，而且由于幼猴倫理問(wèn)題已被棄用；2，社會(huì)挫敗模型難以模擬群體的復(fù)雜社會(huì)關(guān)系，不能反映具有強(qiáng)烈社會(huì)屬性的人類(lèi)抑郁癥的發(fā)病。綜上所述，建立具有成熟復(fù)雜社會(huì)關(guān)系屬性的成年非人靈長(zhǎng)類(lèi)抑郁模型不僅能保障本研究的開(kāi)展，而且能為抑郁癥相關(guān)研究提供可靠的研究載體。 目的 1、以非人靈長(zhǎng)類(lèi)食蟹猴為研究對(duì)象，采用兩種不同水平的社會(huì)隔離方式探索構(gòu)建全新的成年食蟹猴抑郁模型。 2、采用GC-MS代謝組學(xué)方法，同時(shí)開(kāi)展抑郁猴模型的血清和腦脊液代謝分析，為揭示抑郁癥發(fā)病機(jī)制提供新的線索。 方法 1、正式造模前對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行基線值行為評(píng)價(jià)，然后將研究對(duì)象從長(zhǎng)期所處的穩(wěn)定社會(huì)群體中移出，本實(shí)驗(yàn)將社會(huì)隔離模型分為兩種不同的水平亞類(lèi)，第一類(lèi)隔離在標(biāo)準(zhǔn)的單籠中為單純社會(huì)隔離組（Standard single cage, SSC），允許眼神、聲音交流，但無(wú)肢體接觸，第二類(lèi)是隔離在沒(méi)有視覺(jué)接觸的特制籠具中為社會(huì)隔離疊加視覺(jué)隔離組（No visual contact, NVC），允許聲音交流，但無(wú)眼神交流及肢體接觸，隔離期共90日，隔離期結(jié)束后重新放回原社會(huì)群體中進(jìn)行行為評(píng)價(jià)，評(píng)估兩種不同水平的社會(huì)隔離手段對(duì)食蟹猴產(chǎn)生的行為影響。在社會(huì)隔離期正式開(kāi)始前及結(jié)束后采集血液和腦脊液備用下一步實(shí)驗(yàn)。 2、采用基于GC-MS的代謝組學(xué)方法采集單純社會(huì)隔離組、社會(huì)隔離疊加視覺(jué)隔離和正常對(duì)照血清及腦脊液代謝譜，利用多變量統(tǒng)計(jì)方法，鑒定差異代謝物質(zhì)。 結(jié)果 1、經(jīng)歷90天隔離期后，單純社會(huì)隔離組和社會(huì)隔離疊加視覺(jué)隔離組較隔離期前有多種行為發(fā)生顯著變化，如運(yùn)動(dòng)行為、沖突行為和友好行為等等；在隔離期后，單純社會(huì)隔離組、社會(huì)隔離疊加視覺(jué)隔離組及對(duì)照組三組間比較發(fā)現(xiàn)友好行為和屈服行為也有顯著差異。重要的是，單純社會(huì)隔離組和社會(huì)隔離疊加視覺(jué)隔離組的抑郁樣行為發(fā)生時(shí)長(zhǎng)顯著高于對(duì)照組，而且社會(huì)隔離疊加視覺(jué)隔離組的抑郁樣行為發(fā)生時(shí)長(zhǎng)高于單純社會(huì)隔離組。 2、多變量統(tǒng)計(jì)分析表明社會(huì)隔離模型組的血清代謝表型與正常對(duì)照顯著不同，分析共發(fā)現(xiàn)社會(huì)隔離模型組（NVC+SSC）與正常組比較有20種差異代謝物質(zhì)，這些物質(zhì)與氨基酸代謝通路(甲硫氨酸、甘氨酸、天冬氨酸等)、能量代謝通路(腺苷、肌苷、麥芽糖等)及脂質(zhì)代謝通路(亞油酸、花生四烯酸、硬脂酸等)密切相關(guān)。NVC組和SSC組分別與正常對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)能發(fā)現(xiàn)有共同改變的物質(zhì)有5種，分別為肌苷、花生四烯酸、天冬氨酸、十八烯酸、乙醇酸而且均為上升趨勢(shì)，其中除花生四烯酸在兩類(lèi)模型中較正常組變化趨勢(shì)一致外，其它四種代謝物質(zhì)在社會(huì)隔離疊加視覺(jué)隔離模型組中的增長(zhǎng)趨勢(shì)均高單純社會(huì)隔離組。 3、多變量統(tǒng)計(jì)分析表明社會(huì)隔離模型組（SSC+NVC）的腦脊液代謝表型能與正常對(duì)照顯著不同，分析共發(fā)現(xiàn)社會(huì)隔離抑郁模型組（NVC+SSC）有9種差異代謝物質(zhì)，分別與氨基酸代謝通路（丙氨酸，谷氨酸，天冬氨酸）及能量代謝通路（赤藻糖醇，乳糖，琥珀酸，3-羥基丁酸，甘油和葡萄糖）相關(guān)。結(jié)合血清結(jié)果和腦脊液結(jié)果可同時(shí)發(fā)現(xiàn)甘油和天冬氨酸在兩類(lèi)樣本均有異常變化。 結(jié)論 1、本研究成功構(gòu)建了全新的成年食蟹猴社會(huì)隔離抑郁模型，而且社會(huì)隔離程度越嚴(yán)重，食蟹猴抑郁樣癥狀越明顯。該模型克服了傳統(tǒng)抑郁猴模型不能模擬成年抑郁癥患者復(fù)雜社會(huì)關(guān)系屬性的缺陷。 2、血清和腦脊液代謝組學(xué)一致性發(fā)現(xiàn)氨基酸代謝、能量代謝及脂質(zhì)代謝與抑郁癥發(fā)現(xiàn)密切相關(guān)，有助于揭示抑郁癥的病理生理機(jī)制。
【關(guān)鍵詞】：抑郁癥 非人靈長(zhǎng)類(lèi) 代謝組學(xué) 社會(huì)隔離
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R749.4;R-332
【目錄】：

• 英漢縮略名詞對(duì)照5-7
• 摘要7-11
• ABSTRACT11-17
• 前言17-20
• 參考文獻(xiàn)20-24
• 第一部分 食蟹猴社會(huì)隔離抑郁模型的建立24-49
• 1 材料與方法25-37
• 2、結(jié)果37-42
• 3、討論42-45
• 小結(jié)45
• 參考文獻(xiàn)45-49
• 第二部分 食蟹猴社會(huì)隔離抑郁模型血清代謝組學(xué)研究49-75
• 1 材料與方法49-53
• 2 結(jié)果53-67
• 3、討論67-70
• 小結(jié)70-71
• 參考文獻(xiàn)71-75
• 第三部分 食蟹猴社會(huì)隔離抑郁模型腦脊液代謝組學(xué)研究75-93
• 1 材料與方法75-78
• 2 結(jié)果78-87
• 3、討論87-90
• 小結(jié)90
• 參考文獻(xiàn)90-93
• 全文結(jié)論93-94
• 文獻(xiàn)綜述94-104
• 參考文獻(xiàn)99-104
• 致謝104-105
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文105-107

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本文編號(hào)：623878