本文關(guān)鍵詞：CCK-8對(duì)嗎啡自發(fā)戒斷大鼠焦慮樣行為的影響

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【摘要】：目的：嗎啡是一種臨床應(yīng)用廣泛的鎮(zhèn)痛藥物，能有效的緩解術(shù)后及晚期癌痛患者的疼痛。但是，嗎啡在鎮(zhèn)痛的同時(shí)也能產(chǎn)生顯著的依賴性，以強(qiáng)迫用藥、不斷增加藥物攝入量和停藥時(shí)出現(xiàn)戒斷綜合征為主要特征。成癮者即使完成脫毒治療以后，仍有90%以上的吸毒者復(fù)吸，復(fù)吸機(jī)制是目前成癮研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。值得注意的是，嗎啡戒斷過程中會(huì)產(chǎn)生多種負(fù)性情緒癥狀，比如抑郁、躁狂和焦慮等，被認(rèn)為是導(dǎo)致成癮者復(fù)吸的主要因素。 目前研究認(rèn)為，中樞非阿片受體系統(tǒng)可能是成癮防治的重要靶點(diǎn)，并且體內(nèi)存在多種“內(nèi)源性抗阿片肽”調(diào)控阿片依賴時(shí)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡。膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）是一類廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)的腦腸肽，以神經(jīng)遞質(zhì)和（或）神經(jīng)調(diào)質(zhì)的形式參與機(jī)體多種功能的調(diào)控。其中，八肽膽囊收縮素（cholecystokinin-octopeptide, CCK-8）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的含量最為豐富，，是目前已知的作用最強(qiáng)的內(nèi)源性抗阿片肽。本室以往研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室給予外源性CCK-8慢性干預(yù)，可以明顯減輕嗎啡依賴大鼠的戒斷癥狀；并且CCK-8能顯著抑制慢性嗎啡依賴納洛酮催促戒斷誘導(dǎo)的條件性位置厭惡（conditioned place aversion, CPA）的形成。但是，CCK-8是否可以通過緩解嗎啡戒斷過程中的焦慮樣行為達(dá)到促進(jìn)“脫毒”、防止復(fù)吸作用尚不明確。 高架十字迷宮（elevated plus-maze, EPM）是目前廣泛應(yīng)用于嚙齒類動(dòng)物焦慮樣行為研究的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�。本研究�?yīng)用劑量遞增法建立嗎啡依賴模型后進(jìn)行自發(fā)戒斷，采用EPM觀察外源性CCK-8對(duì)大鼠嗎啡自發(fā)戒斷過程中焦慮樣行為的作用，并闡明CCK-8作用的受體機(jī)制及其與內(nèi)源性阿片系統(tǒng)在嗎啡戒斷大鼠焦慮樣行為中的相互作用關(guān)系，為CCK-8在戒毒方面的應(yīng)用提供相關(guān)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法： 1嗎啡急性干預(yù)對(duì)大鼠焦慮樣行為的影響：給予大鼠不同劑量的嗎啡（1、5、10mg/kg，i.p.）急性干預(yù)后，采用EPM觀察大鼠焦慮樣行為的變化，以EPM開臂停留時(shí)間百分比和進(jìn)入次數(shù)百分比反映大鼠的焦慮狀態(tài)。 2CCK-8急性干預(yù)對(duì)大鼠焦慮樣行為的影響：給予大鼠不同劑量CCK-8（0.01、0.1、1g，i.c.v.）急性干預(yù)后，采用EPM觀察大鼠焦慮樣行為的變化，以EPM開臂停留時(shí)間百分比和進(jìn)入次數(shù)百分比反映大鼠的焦慮狀態(tài)。 3嗎啡自發(fā)戒斷過程中大鼠焦慮樣行為的變化：連續(xù)劑量遞增法（10、20、30、40、50mg/kg，i.p.，Bid）注射嗎啡5天建立慢性嗎啡依賴模型，第6~12天給予生理鹽水（1mL/kg）腹腔注射進(jìn)行自發(fā)戒斷，采用EPM觀察慢性嗎啡依賴大鼠在自發(fā)戒斷過程中不同時(shí)間點(diǎn)（day1、3、5、7）焦慮樣行為的變化。 4CCK-8對(duì)嗎啡自發(fā)戒斷大鼠焦慮樣行為的影響：我們選擇焦慮樣行為最為嚴(yán)重的一天給予不同劑量外源性CCK-8（0.01、0.1、1g）側(cè)腦室注射，觀察外源性CCK-8對(duì)嗎啡戒斷大鼠焦慮行為的影響。 5CCK-8抑制嗎啡自發(fā)戒斷大鼠焦慮樣行為的受體機(jī)制：在側(cè)腦室注射CCK-8前分別應(yīng)用CCK1及CCK2受體特異性拮抗劑L-364，718（10μg）和L-365,260（10μg）干預(yù)，以明確CCK-8抑制嗎啡戒斷大鼠焦慮樣行為的受體機(jī)制。 6CCK-8和內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)在嗎啡自發(fā)戒斷大鼠焦慮樣行為中的相互作用關(guān)系：在給予CCK-8前應(yīng)用高選擇性阿片受體拮抗劑（CTAP）干預(yù)，以探討CCK-8與內(nèi)源性阿片系統(tǒng)在嗎啡戒斷大鼠焦慮樣行為的相互作用關(guān)系。 所得結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤（mean±SEM）表示，采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組數(shù)據(jù)行單因素方差分析（one-wayANOVA），組間比較用Bonferroni進(jìn)行檢驗(yàn)，以P0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)果： 1EPM測試前2h給予嗎啡（1、5mg/kg，i.p.）急性干預(yù)，可顯著提高大鼠開臂停留時(shí)間百分比和進(jìn)入次數(shù)百分比；而10mg/kg嗎啡急性干預(yù)在降低大鼠開臂停留時(shí)間百分比和進(jìn)入次數(shù)百分比的同時(shí)，對(duì)大鼠的活動(dòng)性亦有明顯的抑制作用。 2EPM測試前15min給予不同劑量CCK-8（0.01、0.1、1g，i.c.v.）急性干預(yù)后，大鼠開臂停留時(shí)間百分比和進(jìn)入次數(shù)百分比顯著降低，但無明顯的量效關(guān)系。同時(shí)，CCK-8急性干預(yù)對(duì)大鼠活動(dòng)性無明顯作用。 3慢性嗎啡依賴大鼠在自發(fā)戒斷過程表現(xiàn)出明顯的焦慮樣行為，并且在戒斷后第5天焦慮樣癥狀最為嚴(yán)重。 4在自發(fā)戒斷第5天進(jìn)行EPM測試前，給予外源性CCK-8（0.01、0.1、1g，i.c.v.）干預(yù)，可劑量依賴性地抑制嗎啡自發(fā)戒斷過程誘導(dǎo)的焦慮樣行為，使開臂停留時(shí)間百分比和進(jìn)入次數(shù)百分比明顯增加。 5同時(shí)給予外源性CCK-8（1g，i.c.v.）和CCK1受體拮抗劑L-364，718（10μg, i.c.v.）可顯著阻斷CCK-8對(duì)嗎啡自發(fā)戒斷大鼠焦慮樣行為的抑制作用，而同時(shí)給予CCK-8和CCK2受體拮抗劑L-365，260（10μg,i.c.v.）則無法阻斷外源性CCK-8的作用。 6在自發(fā)戒斷第5天進(jìn)行EPM測試前，單次給予嗎啡（5mg/kg, i.p.）處理可明顯抑制大鼠焦慮樣行為，與CCK-8的作用一致。同時(shí)給予外源性CCK-8（1g，i.c.v.）和高選擇性阿片受體拮抗劑CTAP（10μg, i.c.v.）可顯著阻斷外源性CCK-8對(duì)嗎啡自發(fā)戒斷大鼠焦慮樣行為的抑制作用，而CTAP本身對(duì)其無明顯影響。結(jié)果提示，CCK-8可通過上調(diào)內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)發(fā)揮其抗焦慮樣作用。 結(jié)論： 嗎啡急性干預(yù)具有明顯的抗焦慮作用，而CCK-8則具有致焦慮作用。但是，外源性CCK-8對(duì)嗎啡自發(fā)戒斷大鼠已產(chǎn)生的焦慮樣行為具有明顯的抑制作用，該作用可通過CCK1受體上調(diào)內(nèi)源性阿片肽完成。
【關(guān)鍵詞】：嗎啡戒斷 八肽膽囊收縮素（CCK-8） CCK受體 焦慮 高架十字迷宮（EPM） 內(nèi)源性阿片肽
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R749.72;R965
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• ABSTRACT7-11
• 前言11-12
• 材料與方法12-17
• 結(jié)果17-20
• 附圖20-28
• 附表28-32
• 討論32-35
• 結(jié)論35-36
• 參考文獻(xiàn)36-41
• 綜述 膽囊收縮素在負(fù)性情緒中的作用研究進(jìn)展41-52
• 參考文獻(xiàn)46-52
• 致謝52-53
• 個(gè)人簡歷53

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前4條

1 張璐;王保捷;丁梅;龐灝;王春紅;李春梅;邢佳鑫;宣金鋒;;人類CCK-45C/T遺傳多態(tài)性及與抑郁癥的相關(guān)性[J];中國法醫(yī)學(xué)雜志;2012年06期

2 文迪;馬春玲;叢斌;張雅靜;楊勝昌;孟雁欣;于峰;倪志宇;李淑瑾;;側(cè)腦室注射八肽膽囊收縮素及其受體拮抗劑對(duì)嗎啡依賴大鼠戒斷癥狀的影響[J];中國藥理學(xué)通報(bào);2011年10期

3 文迪;馬春玲;叢斌;于海磊;于峰;倪志宇;李淑瑾;;CCK-8與內(nèi)源性阿片系統(tǒng)在嗎啡依賴中的相互作用[J];中國藥理學(xué)通報(bào);2010年11期

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本文編號(hào)：616455