發(fā)布時(shí)間：2021-11-16 10:47

　　阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease,AD）病人體內(nèi)有兩大重要的病理特征:胞外的由β淀粉樣蛋白（β-amyloid,Aβ）沉積形成的淀粉樣斑和胞內(nèi)的由超磷酸化的tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。目前AD的發(fā)病假說(shuō)中最廣為認(rèn)可的是β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō),該假說(shuō)認(rèn)為體內(nèi)Aβ的過(guò)量積累和Aβ42/Aβ40比例的增加是導(dǎo)致AD發(fā)病的關(guān)鍵因素。Aβ的產(chǎn)生是由其前體蛋白APP（amyloid precursor protein）經(jīng)β和γ分泌酶切割產(chǎn)生。γ分泌酶復(fù)合體主要由早老素（presenilin,PS）,APH1,PEN2,nicastrin四種組分構(gòu)成,這四種組分便可以形成有活性的γ分泌酶復(fù)合體。PS1除了參與γ分泌酶活性之外,還有多種生理功能如蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、鈣平衡、凋亡、腫瘤發(fā)生等。因此對(duì)PS1生理功能的研究對(duì)研究老年癡呆癥發(fā)病機(jī)理和體內(nèi)多種生理功能有著重要的意義。我們以PS1蛋白羧基端265至467氨基酸構(gòu)建誘餌蛋白,通過(guò)酵母雙雜交的方法篩選出了一個(gè)可以和PS1相互作用的蛋白CHIP（carboxyl terminus of Hsc70interacting protein,CH... 

【文章來(lái)源】：廈門大學(xué)福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

PSI的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)示意圖

它在體內(nèi)主要有兩條代謝途徑。第一條途徑:APP的胞外區(qū)首先被p分泌酶在Ap的1或11位置切割產(chǎn)生跨膜片段pCTF，pCTF再進(jìn)一步被Y分泌酶在膜雙分子層內(nèi)切割，從而生成Ap4�；駻隊(duì):和AlCD(圖1一2)。第二條途徑:妙P在其胞外區(qū)更靠近膜的位置(Ap的17位點(diǎn))被a分泌酶水解生成可溶性的sAPPa和跨膜片段acTF。acTF進(jìn)一步被丫分泌酶水解生成p83片段和AICD。細(xì)胞毒性聚合閱卜~一洲..~--各種Ap爭(zhēng)分沼藥卜分泌薛爭(zhēng)分泌陣真有攤經(jīng)保護(hù)功能毒群拱，’’11二{!’’.}’」’.’.父:蕩’」 JJ.LL’J!燕麟贏l圖1一ZAp前體蛋白APP的切割Figurel一 2ProteolyticProeessingofAPP注:I型跨膜蛋白APP可以被p一分泌酶在Ap的l或11位點(diǎn)被切割生成pCTF。pCTF進(jìn)一步被Y一分泌酶在不同位點(diǎn)切割產(chǎn)生Ap40或Ap42。另一方面，APP被a一分泌酶在Ap的17位切割生成aCTF和具有神經(jīng)保護(hù)功能的sAPPa。aCTF進(jìn)一步被Y一分泌酶水解生成P3片段和AICD。丫分泌酶是一個(gè)由多亞基構(gòu)成的復(fù)合體(圖1一3)。具有正常生理功能的丫分泌酶主要由四種成分組成:Ps，APH一l，P即2， Nieastrin14“91。APH一l是一個(gè)多次跨膜蛋白，它由兩或三個(gè)基因編碼然后被選擇性的剪接成成熟的mRNA。PENZ是PS功能的增強(qiáng)子，是一個(gè)兩次跨膜的膜蛋白。Nicastrin是一個(gè)I型跨膜糖蛋白

Figurel一3TheCoreof比ey-seere亡aseComPlex本圖引自:MarjauxE，HartmannD，DeS之rooperB.Neuron.2004APr22:42(2):一89一92.目前發(fā)現(xiàn)的與FAD有關(guān)的Psl和PSZ的突變都是常染色體顯性突變。但是PSI和PSZ各自組成的丫分泌酶活性在生物體內(nèi)存在一定的差異。通常PsZ突變比Psl突變導(dǎo)致的早老性癡呆在發(fā)病時(shí)間上更晚，而且發(fā)病過(guò)程更緩慢【74]。與FAD相關(guān)的PS突變主要是影響Y分泌酶對(duì)APP的切割，從而導(dǎo)致更多Ap42的產(chǎn)生[75]。Ap42比Ap40多出兩個(gè)疏水性氨基酸，因此在體內(nèi)更容易聚集，從而更易形成淀粉樣斑。2.3.1.2Psl廳分泌酶對(duì)其它I型跨膜蛋白的切割PSI構(gòu)成的了分泌酶可以切割多種I型跨膜蛋白，除APP之外，最近幾年越來(lái)越多的底物被發(fā)現(xiàn)。其中包括APP同源物APLPI，APLPZ，此外還有Notch


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