目的:探討內(nèi)源性大麻素1型受體（Cannabinoid receptor1,CB1R）、二�；视椭久福―iacylglycerol lipase alpha,DAGLα）和單酰甘油脂肪酶（Monoacylglycerol,MAGL）在氟西�。‵luoxetine）改善慢性不可預(yù)見應(yīng)激（Chronic unpredictable stress,CUS）大鼠抑郁樣行為中的作用。方法:在本研究中,給予暴露于慢性不可預(yù)測應(yīng)激（CUS）的大鼠腹腔注射氟西�。�10 mg/kg）或生理鹽水治療14天,最后一次腹腔注射結(jié)束24小時(shí)后評估抑郁樣行為以及海馬中CB1R,DAGLα和MAGL的表達(dá)。此外,通過注射慢病毒下調(diào)大鼠海馬中CB1R和DAGLα的表達(dá)。病毒注射兩周后,所有大鼠接受CUS刺激,然后腹腔注射10 mg/kg氟西汀或生理鹽水14天。給藥結(jié)束24小時(shí)后進(jìn)行行為學(xué)及分子生物學(xué)檢測。結(jié)果:（1）CUS組大鼠具有明顯的抑郁樣行為,包括曠場中心活動(dòng)時(shí)間減少（P<0.05）,糖水?dāng)z取量下降（P<0.05）,強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間增加（P<0.01）;氟西汀治療可以緩解CUS大鼠的抑郁行... 

【文章來源】：現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展. 2020,20(07)

【文章頁數(shù)】：7 頁

【部分圖文】：

氟西汀調(diào)節(jié)CUS大鼠海馬的CB1R,DAGLα和MAGL基因表達(dá)。（A-C)sham,CUS,CUS+Flx三組大鼠海馬的CB1R,DAGLα和MAGL mRNA水平比較；（D-E）各組大鼠海馬的CB1R,DAGLα和MAGL蛋白水平變化。注：與sham組比*P<0.05；與CUS組比#P<0.05。

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)參與維持進(jìn)食行為、睡眠-覺醒周期和激活獎(jiǎng)賞回路。研究表明，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在多種情感障礙中發(fā)揮調(diào)節(jié)功能，包括抑郁情緒、失眠或嗜睡、食欲下降或增加等[16]。內(nèi)源性大麻素受體廣泛分布于壓力調(diào)節(jié)和情緒的大腦區(qū)域，如前額皮質(zhì)、下丘腦和海馬，而且2-AG具有調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)和突觸可塑性的功能，并且參與獎(jiǎng)賞、動(dòng)機(jī)和情感過程[17-19]。另一方面，內(nèi)源性大麻素與5-HT系統(tǒng)存在相互調(diào)節(jié)作用。5-HT可以影響CB1R與G蛋白第二信使的結(jié)合過程，而且中樞5-HT活性的降低還可以抑制CB1受體激動(dòng)劑對動(dòng)物行為的影響[20,21]。已有大量的研究證實(shí)，CB1R拮抗劑可導(dǎo)致抑郁樣行為的增加，具有中樞CB1R激動(dòng)劑活性的合成大麻素則減輕了動(dòng)物模型中的抑郁樣行為[22],CB1R基因缺陷小鼠則表現(xiàn)出來明顯的抑郁樣行為[23]；此外，2-AG是CB1受體完全激動(dòng)劑[16],MAGL抑制劑JZL184通過對2-AG降解的抑制可以起到一定的抗抑郁作用[24]。因此，CB1R和2-AG在維持精神系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中具有重要作用，對二者進(jìn)行調(diào)節(jié)是治療抑郁癥的2-AG可能靶點(diǎn)之一[25]。海馬是記憶獲取和消退過程中的重要部位，而且其結(jié)構(gòu)和功能異常與學(xué)習(xí)認(rèn)知功能障礙以及焦慮抑郁情緒的發(fā)生密切相關(guān)[26]。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，2-AG水平和CB1R的功能是介導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生、焦慮恐懼行為和應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵分子[27,28]。2-AG是機(jī)體內(nèi)自然產(chǎn)生的內(nèi)源性大麻素配體之一，主要由二�；视椭久福―AGLα）合成，由單�；视椭久福∕AGL）降解[29]。已有研究發(fā)現(xiàn)，2-AG可以通過刺激海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1R，引起谷氨酸能神經(jīng)元產(chǎn)生長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，同時(shí)也可以作用于GABA能神經(jīng)元CB1R并產(chǎn)生去極化誘導(dǎo)抑制，調(diào)節(jié)海馬的突觸可塑性并發(fā)揮抗抑郁作用[30]。我們的前期研究也證實(shí)，CUS模型海馬的CB1R表達(dá)水平降低，而有效的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,r TMS）干預(yù)在改善該模型抑郁樣行為的同時(shí)，也上調(diào)了CB1R的表達(dá)水平，而在r TMS干預(yù)之前給予CB1R的拮抗劑AM251則可以抑制r TMS的抗抑郁作用[31]。我們進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，CUS大鼠海馬CB1R和DAGLα的表達(dá)下調(diào)；通過慢病毒轉(zhuǎn)染下調(diào)CB1R和DAGLα的表達(dá)，則可以抑制r TMS的抗抑郁作用[32]。因此，海馬的CB1R和DAGLα表達(dá)變化對抑郁樣行為具有重要的調(diào)節(jié)作用。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]抑郁癥的成因及其新藥治療研究進(jìn)展[J]. 黃良峰,陳洋洋,趙炳功,吳濤,傅正偉,頡孝賢.  現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展. 2018(01)
[2]抗抑郁藥發(fā)展歷程與氟西汀的應(yīng)用[J]. 吳文源.  中國心理衛(wèi)生雜志. 2017(S2)

博士論文
[1]內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在抑郁癥發(fā)生機(jī)制中的作用[D]. 孫大龍.山東大學(xué) 2011



本文編號(hào)：3127042