目的阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease,AD）是老年人中常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,具有年齡依賴(lài)性和進(jìn)行性發(fā)展的特征,其主要癥狀為顯著的記憶缺陷,主要病理特征是特定腦區(qū)β-淀粉樣蛋白（β-amyloid,Aβ）沉積。Aβ₄₂可以以單體形式、寡聚體形式或者纖維樣斑塊的形式沉積,這些淀粉樣沉積具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用,是淀粉樣老年斑的主要成分。糖尿病的主要特征是葡萄糖代謝和利用異常,分為1型和2型糖尿病。其中2型糖尿�。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）在糖尿病中的占比高達(dá)90%。胰島淀粉樣蛋白（islet amyloid polypeptide,IAPP,又稱(chēng)Amylin）形成的淀粉樣沉積是T2DM的病理特征,在穩(wěn)態(tài)條件下IAPP的分泌是無(wú)害的,但其加工或產(chǎn)生失衡時(shí),就會(huì)形成具有細(xì)胞毒性的寡聚體,從而引起胰島β細(xì)胞的功能障礙。同時(shí),外周產(chǎn)生的IAPP可以通過(guò)血腦屏障（blood brain barrier,BBB）進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system,CNS）,CNS有IAPP受體,因此,IAPP在CNS... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

（a）與AD和T2DM發(fā)展相關(guān)的常見(jiàn)病理特征示意圖

APP 極易形成β-折疊，進(jìn)而形成寡聚體、二聚體、四聚體及原纖維。進(jìn)表明 hIAPP 和嚙齒動(dòng)物 IAPP（Rodent islet amyloid polypeptide，rIAP氨基酸不同，其中，造成二級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的主要是 rIAPP 中 25 位、 位的脯氨酸在 hIAPP 中分別被丙氨酸、絲氨酸、絲氨酸替代，rIAPP 精氨酸在 hIAPP 中被組氨酸替代（見(jiàn)圖 1-2），rIAPP 中 25 位、28 位脯氨酸可以阻止β-折疊的形成，18 位的精氨酸可確保側(cè)鏈在生理環(huán)境下，正是相鄰的富含脯氨酸的區(qū)域和 18 位精氨酸所帶的電荷阻止了 rIA粉樣沉積[9, 10]。而 hIAPP 缺失了這部分結(jié)構(gòu)，同時(shí) hIAPP 的 C-末端處狀態(tài)，缺乏酸性殘基，這種分子特征決定了天然的 hIAPP 是一種帶有疏水性多肽，在細(xì)胞內(nèi)和外周血中，hIAPP 分子不是處于穩(wěn)定的球狀構(gòu)在不同的構(gòu)象之間快速轉(zhuǎn)換，極易形成淀粉樣沉積[11]。利用核磁共振（譜技術(shù)及圓二色散檢測(cè)，研究 IAPP-麥芽糖結(jié)合蛋白融合的晶體特征， hIAPP 在形成β-構(gòu)象之前，處于瞬時(shí)α-螺旋構(gòu)象[12, 13]。正是這種螺旋APP 向β-構(gòu)象的轉(zhuǎn)化以及隨后向具有細(xì)胞毒性的寡聚體/多聚體形式的

大學(xué)碩士學(xué)位論文 外源性 Aβ42在 hIAPP 轉(zhuǎn)基因鼠海馬區(qū)的沉積及APP 的神經(jīng)損傷效應(yīng) CNS 中 IAPP 的來(lái)源IAPP 是由胰島β細(xì)胞分泌的，現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)存在 IAPP 的受作用于其腦內(nèi)受體，發(fā)揮復(fù)雜的 CNS 調(diào)節(jié)作用。雖然這些 IAPP的，但研究表明外周產(chǎn)生的 IAPP 可以跨過(guò) BBB[94,97]（見(jiàn)圖 1-3）B 進(jìn)入 CNS 后，通過(guò)其腦內(nèi)受體發(fā)揮作用，也會(huì)在較短時(shí)間內(nèi)降腦中攝取量最高的是 BBB 不夠完善的腦橋、延髓等部位。除此之腦的攝入量要明顯高于全腦其他部位，中腦與丘腦的攝入量是最


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