隨著全球性老齡化社會的發(fā)展,阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)已經(jīng)成為一個嚴(yán)重威脅人類健康的衛(wèi)生和社會問題。AD的致病核心是β淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)在大腦內(nèi)的沉積。Aβ在海馬、大腦皮層等腦區(qū)選擇性的沉積并引起一系列神經(jīng)毒性,而包括小腦在內(nèi)的一些腦區(qū)則不會受到AD的影響。這種區(qū)域選擇性不僅是AD的一個重要的病理特征,而且其機(jī)制的闡明可以有助于揭示AD的發(fā)病機(jī)制。本研究利用染色質(zhì)免疫沉淀等細(xì)胞和分子生物學(xué)實驗方法證明了一個重要的Aβ降解酶——胰島素降解酶(insulin-degrading enzyme,IDE)在神經(jīng)元中的表達(dá)水平受轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖激活物受體γ(PPARγ)的精密調(diào)控。而且,IDE的表達(dá)水平和PPARγ的活性都選擇性的在海馬和皮層中下調(diào),而在小腦中則水平相對較高。利用AD轉(zhuǎn)基因模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)高活性的PPARγ-IDE通路參與了小腦抵抗AD病理的過程。進(jìn)一步,我們發(fā)現(xiàn)小腦神經(jīng)元的代謝物可以顯著上調(diào)海馬中IDE的表達(dá)水平,并且可以明顯減少AD轉(zhuǎn)基因模型小鼠中Aβ的沉積,同時改善AD轉(zhuǎn)基因模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。此外,我們還發(fā)現(xiàn)AD風(fēng)險因子載脂蛋白E4(Apolipoprotein E,ApoE4)通過激活NMDA受體通路下調(diào)海馬神經(jīng)元中IDE的表達(dá)水平。在apoe基因敲除小鼠的海馬神經(jīng)元中表達(dá)人apoe3亞型能夠挽救IDE的低水平,而轉(zhuǎn)染人apoe4亞型則不能。最后,我們還發(fā)現(xiàn)IDE的表達(dá)水平受到神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)的調(diào)控。腦室注射NGF可以上調(diào)大鼠海馬中IDE的表達(dá)水平而NGF的剝奪則會下調(diào)腦內(nèi)IDE的水平�？傊�,本研究揭示了腦內(nèi)IDE表達(dá)調(diào)控的可能機(jī)制及其在AD發(fā)病中的作用,從而為闡明AD的發(fā)病機(jī)理提供線索并且為藥物治療AD提供新的靶點。
【學(xué)位單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2009
【中圖分類】：R749.16
【部分圖文】：

第 1 章 引言體，然后進(jìn)一步形成纖維狀沉積斑塊。這些淀粉樣蛋白會引起一系列細(xì)胞內(nèi)的級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能喪失以及神經(jīng)元的死亡。目前，越來越多的科學(xué)家們支持一種AD的發(fā)病機(jī)制，即淀粉樣蛋白假說。它的中心思想就是Aβ在腦內(nèi)的積聚導(dǎo)致了AD的發(fā)生(圖 1-2) [9-11]。士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 2011年 第05期 醫(yī)藥衛(wèi)生科技輯 E

圖 1-2. 基于實驗證據(jù)的阿爾茨海默病理模型(Dennis J. Selkoe. Nature Cell Biology. 2004.)在正常情況下，可溶性的 Aβ以很低的水平存在于人的血漿和腦脊液中[12]。3

第 1 章 引言Aβ的生命周期包括兩個相反的過程：Aβ的生成和清除，而腦內(nèi) Aβ的含量則取決于這兩個過程的比率。目前的研究表明，腦內(nèi) Aβ的清除可以通過兩種類型的途徑來實現(xiàn)：一種是受體介導(dǎo)的皮層 Aβ的清除，另一種是 Aβ的水解清除。前者主要是由低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白 (low-density lipoprotein receptor-relatedprotein，LRP) 介導(dǎo)皮層 Aβ通過血腦屏障流出[13, 14]。另一方面，Aβ也可以被肽鏈內(nèi)切酶降解，最主要的有胰島素降解酶(insulin-degrading enzyme，IDE 又稱insulysin) 以及腦啡肽酶(neprilysin，NEP)。IDE 主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，也有少部分在質(zhì)膜上；而 NEP 則存在于質(zhì)膜上，而且將它的催化部位暴露于胞外(圖 1-3)。士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 2011年 第05期 醫(yī)藥衛(wèi)生科技輯 E071-2
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本文編號：2859007