研究目的:本研究的目的是探討在強(qiáng)烈應(yīng)激前后進(jìn)行藥物處理對創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder, PTSD)發(fā)生的影響。主要實(shí)驗(yàn)是驗(yàn)證喹硫平和傳統(tǒng)藥物解郁靜心膠囊兩種藥物早期干預(yù)對PTSD動物模型的作用。同時(shí),本研究還針對經(jīng)歷重大應(yīng)激的人群開展臨床試驗(yàn)研究,試圖了解經(jīng)歷重大應(yīng)激人群早期的精神、生理等一些指標(biāo)的變化及其與PTSD發(fā)生的相關(guān)性,并探討了早期應(yīng)用藥物對該人群的預(yù)防作用。 研究方法:在動物實(shí)驗(yàn)中,利用PTSD動物模型對兩種藥物的早期干預(yù)作用進(jìn)行評定,并探討其可能的機(jī)制。在喹硫平實(shí)驗(yàn)部分,動物隨機(jī)分為四組:(1)空白對照組,實(shí)驗(yàn)動物既不給予模型處理,也不給予藥物干預(yù);(2)模型組,實(shí)驗(yàn)動物僅給予模型處理,不給予藥物干預(yù);(3)模型后喹硫平干預(yù)組,動物給予模型處理后即開始給予藥物干預(yù)(10 mg/kg/d ),連續(xù)14天;(4)模型前喹硫平干預(yù)組,實(shí)驗(yàn)動物在給予模型處理前接受連續(xù)14天的藥物干預(yù)(10 mg/kg/d)。在解郁靜心膠囊實(shí)驗(yàn)部分,動物隨機(jī)分為五組:除空白對照組和模型組外,另外三組分別為模型處理后三種不同劑量的解郁靜心干預(yù)組((FEWP1: 2.5 mg/kg/d, FEWP2: 5 mg/kg/d, FEWP3: 10mg/kg/d),此三組均為在模型處理后給藥連續(xù)14天。選用的PTSD動物模型為改進(jìn)的單次延長應(yīng)激模型,具體做法是對大鼠進(jìn)行連續(xù)四次的不同刺激,分別為:束縛2小時(shí)、強(qiáng)迫游泳30分鐘和乙醚麻醉至大鼠意識喪失以及足底電刺激,其中強(qiáng)迫游泳和乙醚麻醉間隔20分鐘,麻醉后將大鼠置于通風(fēng)處至自然蘇醒后給予足底電刺激。各組均在模型處理14天后開始行為學(xué)指標(biāo)檢測。行為學(xué)觀察方法有三個方面:(1)曠場實(shí)驗(yàn),用來評定大鼠的自發(fā)活動能力;(2)高架十字實(shí)驗(yàn),用來評定大鼠的焦慮水平;(3) Morris水迷宮實(shí)驗(yàn),用來評定大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。另外,運(yùn)用免疫組織化學(xué)方法觀察腦內(nèi)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化水平的改變,為評定藥物干預(yù)影響腦區(qū)功能提供依據(jù)。在人群試驗(yàn)中,用臨床癥狀量表、精神衛(wèi)生自評量表及抑郁量表、血清皮質(zhì)醇檢測以及核磁共振成像等對經(jīng)歷重大應(yīng)激的人群在3個月和6個月分別進(jìn)行相關(guān)評估。同時(shí),通過隨機(jī)對照研究,觀察帕羅西汀早期干預(yù)對此人群的影響。 結(jié)果:在動物實(shí)驗(yàn)部分,經(jīng)單次延長應(yīng)激模型處理后大鼠表現(xiàn)出類人類焦慮樣行為、自發(fā)活動減少以及空間學(xué)習(xí)記憶能力的損害,同時(shí)大鼠腦內(nèi)前額葉皮質(zhì)、杏仁內(nèi)側(cè)核和扣帶回等腦區(qū)ERK1/2水平顯著下降。兩周的喹硫平藥物干預(yù)(造模前和造模后)可以顯著的抑制PTSD模型大鼠產(chǎn)生的類焦慮樣行為、自發(fā)活動減少以及學(xué)習(xí)記憶能力的損害,并能抑制其腦內(nèi)ERK1/2水平的下降。解郁靜心膠囊干預(yù)表現(xiàn)出了與喹硫平相似的藥物作用。具體結(jié)果為: 在高架十字實(shí)驗(yàn)測試中,喹硫平實(shí)驗(yàn)部分的四組大鼠進(jìn)入開臂占總進(jìn)臂的百分比(OA entries %)之間有顯著差異,模型組的OA entries%顯著低于對照組;而給予喹硫平干預(yù)組顯著高于模型組;喹硫平干預(yù)組(模型前和模型后)與對照組之間的差異無顯著性。四組大鼠的開臂內(nèi)停留時(shí)間占總臂內(nèi)停留時(shí)間比(OA time %)之間存在顯著差異。經(jīng)Post-hoc檢驗(yàn),模型組的OA entries %顯著低對照組組;而給予喹硫平干預(yù)組(模型前和模型后)顯著高于模型組。喹硫平干預(yù)組(模型前和模型后)與對照組三組之間的差異無顯著性。在解郁靜心膠囊實(shí)驗(yàn)部分,五組大鼠進(jìn)入開臂次數(shù)占總進(jìn)臂次數(shù)的百分比(OA entries %)之間有顯著差異,模型組的OA entries%顯著低于對照組;而給予解郁靜心膠囊干預(yù)組(FEWP1、FEWP2、FEWP3)顯著高于模型組;解郁靜心膠囊(FEWP1, FEWP2, FEWP3)和對照組之間的差異無顯著性。五組大鼠的開臂內(nèi)停留時(shí)間占總臂內(nèi)停留時(shí)間比(OA time %)之間存在顯著差異,模型組的OA time %顯著低于對照組和解郁靜心2組;解郁靜心2組和對照組之間的差異無顯著性。 在Morris水迷宮的定位航行實(shí)驗(yàn)中,喹硫平實(shí)驗(yàn)部分四組的上臺時(shí)間在實(shí)驗(yàn)的2,3,4輪均存在顯著差異,模型組上臺時(shí)間顯著高于其他組,藥物干預(yù)組(模型前和模型后)與對照組三組之間無顯著差異。解郁靜心膠囊實(shí)驗(yàn)部分五組的上臺時(shí)間在實(shí)驗(yàn)的2,3,4輪均存在顯著差異;模型組上臺時(shí)間顯著高于對照組,解郁靜心膠囊三個干預(yù)組均顯著低于模型組組,解郁靜心膠囊組(FEWP1, FEWP2, FEWP3)和對照組之間無顯著差異。在Morris水迷宮空間探索實(shí)驗(yàn)中,喹硫平實(shí)驗(yàn)部分,大鼠目標(biāo)象限活動時(shí)間四組之間存在顯著差異,模型組大鼠目標(biāo)象限活動時(shí)間顯著低于其他三組。喹硫平干預(yù)組(模型前和模型后)與對照組三組之間無顯著差異。解郁靜心膠囊實(shí)驗(yàn)部分,大鼠目標(biāo)象限活動時(shí)間比五組之間存在顯著差異,模型組大鼠目標(biāo)象限活動時(shí)間顯著低于對照組和解郁靜心膠囊3組以及解郁靜心膠囊2組。 在曠場實(shí)驗(yàn)測試中,喹硫平實(shí)驗(yàn)部分,在前5min的結(jié)果分析中,四組大鼠水平活動度之間有顯著差異;組間分析,與模型組相比,對照組和模型后藥物干預(yù)組差距均有顯著性。四組大鼠活動時(shí)間之間差異有顯著性,組間分析,與模型組相比,對照組和模型后藥物干預(yù)組差距均有顯著性。解郁靜心膠囊實(shí)驗(yàn)部分,按15min測試結(jié)果進(jìn)行分析,五組之間大鼠水平活動度無顯著差異。按前5min測試結(jié)果進(jìn)行分析,五組大鼠的水平活動度存在顯著差異。 同時(shí),動物模型處理還造成了大鼠前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)杏仁核和扣帶回等腦區(qū)ERK1/2水平的下降,而喹硫平干預(yù)抑制了這種下降。 在臨床研究中69名幸存者中48人完成了隨訪檢查,全部為男性,17人符合DSM-IV創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙診斷標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)有50名幸存者一級親屬接受了隨訪檢查,15人符合DSM-IV創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙診斷標(biāo)準(zhǔn),22人完成本項(xiàng)研究,平均年齡33.87±9.94歲。隨訪二個月后對照組中4人符合DSM-IV創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙診斷標(biāo)準(zhǔn),帕羅西汀10mg預(yù)防組和帕羅西汀20mg預(yù)防組無PTSD者。危險(xiǎn)因素分析,礦工從事該項(xiàng)工作的時(shí)間與PTSD的發(fā)生有顯著相關(guān)性,時(shí)間長于5年的礦工PTSD發(fā)生率顯著低于時(shí)間小于或等于5年的患者。而罹患PTSD的患者其血清皮質(zhì)醇水平顯著高于未患PTSD的礦工。PTSD組與正常組的腦MRI測試結(jié)果提示兩組在扣帶回和海馬等區(qū)域的指標(biāo)也存在顯著差異。早期帕羅西汀干預(yù)對預(yù)防延遲性PTSD的發(fā)生有顯著效果。 結(jié)論:在應(yīng)激前后給予藥物預(yù)處理可以顯著改善大鼠因應(yīng)激造成的類焦慮癥狀,抑制應(yīng)激引起的認(rèn)知損害,此過程與細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶密切相關(guān)。應(yīng)激后給予解郁靜心膠囊干預(yù)也可產(chǎn)生相似效果。經(jīng)歷重大應(yīng)激的人群發(fā)生PTSD的危險(xiǎn)較高并伴隨腦內(nèi)相關(guān)區(qū)域的功能改變,早期帕羅西汀干預(yù)可對應(yīng)激人群產(chǎn)生積極作用,并降低PTSD的發(fā)生危險(xiǎn)。
【學(xué)位單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2009
【中圖分類】：R749.5
【文章目錄】：
縮略語表
中文摘要
英文摘要
前言
文獻(xiàn)回顧
正文
    實(shí)驗(yàn)一、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙動物模型的建立
        1 方法
        2 結(jié)果
        3 討論
    實(shí)驗(yàn)二、藥物干預(yù)對PTSD模型大鼠的影響
        1 方法
        2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        3 討論
    實(shí)驗(yàn)三、藥物干預(yù)對PTSD影響的人群研究
        1 對象和方法
        2 結(jié)果
        3 討論
小結(jié)
參考文獻(xiàn)
附錄
個人簡歷和研究成果
致謝

【引證文獻(xiàn)】

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 李洪波;礦難后礦工創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的研究[D];吉林大學(xué);2011年

本文編號：2856497