目的研究海馬SIK2在抑郁癥病理過程中的作用機(jī)理,以及其是否介導(dǎo)氟西汀和文拉法辛的抗抑郁作用;探討以海馬SIK2為靶點(diǎn)對抑郁癥進(jìn)行治療改善的新思路。方法首先,以C57BL/6J小鼠制造慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激(CSDS)抑郁模型,通過Western blotting、qRT-PCR、免疫共沉淀等分子生物學(xué)方法檢測抑郁癥發(fā)生后海馬SIK2-CRTC1通路系統(tǒng)的改變。然后,采用AAV基因干預(yù)技術(shù)并配合CSDS模型、行為學(xué)測試及Western blotting等手段,研究過表達(dá)海馬SIK2能否模擬抑郁癥,誘發(fā)抑郁樣行為及相關(guān)病理癥狀,以及沉默海馬SIK2能否逆轉(zhuǎn)CSDS模型引起的一系列癥狀,產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)。最后,研究臨床抗抑郁藥物氟西汀與文拉法辛能否逆轉(zhuǎn)CSDS模型導(dǎo)致的海馬SIK2-CRTC1通路改變。結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,CSDS模型一方面引起海馬SIK2的蛋白與mRNA水平劇烈上升,CRTC1的蛋白與mRNA水平顯著下降,而對SIK1、SIK3、CRTC2及CRTC3無影響;另一方面導(dǎo)致海馬CRTC1的胞核轉(zhuǎn)運(yùn)受損,核內(nèi)CRTC1-CREB蛋白結(jié)合水平明顯減少。過表達(dá)海馬SIK2能夠模擬抑郁癥,誘發(fā)小鼠的絕望情緒、快感缺失、社交恐懼等抑郁樣行為以及海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)通路水平降低與神經(jīng)發(fā)生受損等病理癥狀;相反,沉默海馬SIK2顯著逆轉(zhuǎn)了CSDS模型引發(fā)的諸多抑郁樣癥狀,產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng),且此效應(yīng)乃是通過調(diào)控其下游CRTC1與BDNF系統(tǒng)功能所致。另外,氟西汀與文拉法辛皆顯著逆轉(zhuǎn)了CSDS模型導(dǎo)致的海馬SIK2-CRTC1通路改變。結(jié)論1.海馬SIK2介導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生過程。2.以海馬SIK2為干預(yù)靶點(diǎn)可產(chǎn)生抗抑郁作用。3.海馬SIK2也參與臨床藥物氟西汀與文拉法辛的抗抑郁機(jī)理。
【學(xué)位單位】：南通大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R749.4
【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
第二章 材料與方法
    2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        2.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        2.1.2 主要儀器
        2.1.3 實(shí)驗(yàn)用藥
        2.1.4 試劑耗材
        2.1.5 試劑配制
    2.2 實(shí)驗(yàn)流程與方法
        2.2.1 小鼠飼養(yǎng)
        2.2.2 強(qiáng)迫游泳
        2.2.3 懸尾測試
        2.2.4 慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激模型
        2.2.5 社會(huì)接觸
        2.2.6 糖水消耗
        2.2.7 曠場實(shí)驗(yàn)
        2.2.8 Western blot
        2.2.9 灌流固定；冰凍切片
        2.2.10 組織免疫熒光
        2.2.11 腦立體定位注射
        2.2.12 組織免疫共沉淀
        2.2.13 組織核漿分離
        2.2.14 實(shí)時(shí)定量PCR
    2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
第三章 結(jié)果
    3.1 第一部分抑郁癥伴隨海馬SIK2表達(dá)水平的顯著升高
        3.1.1 CSDS抑郁模型的制造及行為學(xué)驗(yàn)證
        3.1.2 分子生物學(xué)研究表明海馬SIK2及其下游CRTC1參與抑郁癥的病理過程
    3.2 第二部分基因過表達(dá)海馬SIK2誘導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生
        3.2.1 腺相關(guān)病毒（AAV）過表達(dá)海馬SIK2水平的效果驗(yàn)證
        3.2.2 AAV過表達(dá)海馬SIK2水平誘發(fā)諸多抑郁樣行為
        3.2.3 AAV過表達(dá)SIK2對海馬CRTC1-CREB-BDNF蛋白通路水平影響
        3.2.4 海馬SIK2過表達(dá)抑制小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生水平
    3.3 第三部分基因沉默海馬SIK2產(chǎn)生抗抑郁樣效應(yīng)
        3.3.1 AAV沉默海馬SIK2水平的效果驗(yàn)證及相關(guān)行為學(xué)效應(yīng)
        3.3.2 AAV沉默海馬SIK2逆轉(zhuǎn)CSDS模型導(dǎo)致的抑郁樣行為
        3.3.3 AAV沉默海馬SIK2逆轉(zhuǎn)CSDS模型引發(fā)的CRTC1-CREB-BDNF蛋白通路水平變化
        3.3.4 AAV沉默海馬SIK2逆轉(zhuǎn)CSDS模型對海馬神經(jīng)發(fā)生的影響
        3.3.5 海馬SIK2沉默誘導(dǎo)的抗抑郁效應(yīng)需要下游CRTC1
        3.3.6 海馬SIK2沉默誘導(dǎo)的抗抑郁效應(yīng)需要下游CREB
        3.3.7 阻斷BDNF系統(tǒng)能夠阻斷海馬SIK2沉默產(chǎn)生的抗抑郁樣效應(yīng)
    3.4 第四部分海馬SIK2也介導(dǎo)參與氟西汀和文拉法辛的抗抑郁作用
        3.4.1 氟西汀和文拉法辛在CSDS模型中的抗抑郁效應(yīng)驗(yàn)證
        3.4.2 氟西汀和文拉法辛均逆轉(zhuǎn)CSDS引起的SIK2-CRTC1-CREB通路改變
第四章 討論
第五章 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
英文縮寫詞表
綜述
    綜述參考文獻(xiàn)
在攻讀碩士學(xué)位期間已經(jīng)發(fā)表的論文與參加的項(xiàng)目
    A：發(fā)表的論文
    B：所參加的項(xiàng)目
致謝

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本文編號：2845913