目的：通過測定精神分裂癥患者糖脂代謝相關(guān)指標及其調(diào)節(jié)因子水平,比較非典型抗精神病藥氯氮平、利培酮及奧氮平對精神分裂癥患者糖脂代謝的不良影響,探討精神分裂癥患者體重指數(shù)(BMI)與糖脂代謝紊亂之間的關(guān)系,確認BMI正常的精神分裂癥患者是否可產(chǎn)生胰島素抵抗,為非典型抗精神病藥致精神分裂癥患者糖脂代謝的機制研究提供依據(jù)；通過研究氯氮平、利培酮及奧氮平對小鼠原代肝細胞葡萄糖攝取、糖原合成及胰島素受體底物-1(IRS-1)基因表達的影響,探討非典型抗精神病藥致精神分裂癥患者胰島素抵抗的機制。 方法：74例符合中國精神障礙分類與診斷標準第三版(CCMD-3)的精神分裂癥長期單一用藥患者與首發(fā)精神分裂癥患者按服藥與否及所服藥物分為對照組(15例)、氯氮平組(27例)、利培酮組(19例)及奧氮平組(13例),測定并比較各組患者的BMI、腰臀比(WHR)、空腹血糖(FBS)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR).甘油三酯(TC)、總膽固醇(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、瘦素(leptin)、促生長激素釋放肽(ghrelin)、成纖維細胞生長因子-21 (FGF21)水平,通過分析BMI與這些因子的相關(guān)性指數(shù),探討B(tài)MI與糖脂代謝紊亂的關(guān)系；為研究非典型抗精神病藥致精神分裂癥患者胰島素抵抗的機制,在體外建立胰島素抵抗小鼠原代肝細胞模型,分別用不同濃度的氯氮平、利培酮及奧氮平處理24h、48h及72h,再經(jīng)胰島素刺激,葡萄糖氧化酶-過氧化物酶(GOD-POD)法檢測細胞葡萄糖的攝取量,葸酮法檢測細胞的糖原合成量,逆轉(zhuǎn)錄PCR半定量檢測細胞IRS-1 mRNA的表達量。 結(jié)果：(1)長期經(jīng)氯氮平、利培酮及奧氮平治療可致精神分裂癥患者BMI、WHR顯著增高,且氯氮平與奧氮平的作用強度大于利培酮；(2)長期經(jīng)氯氮平、利培酮及奧氮平治療的精神分裂癥患者FINS及HOMA-IR水平較首發(fā)精神分裂癥患者高,但組間無統(tǒng)計學差異,氯氮平組FBS最高,奧氮平組FINS最高,氯氮平組、利培酮組及奧氮平組分別出現(xiàn)2例、1例及3例胰島素抵抗患者,且在氯氮平組及利培酮組的BMI正常的精神分裂癥患者分別有1例出現(xiàn)了胰島素抵抗；(3)長期經(jīng)氯氮平、利培酮及奧氮平治療的精神分裂癥患者TC、TG、LDL水平較首發(fā)精神分裂癥患者高,但組間無統(tǒng)計學差異,而長期使用非典型抗精神病藥治療可致精神分裂癥患者HDL顯著降低,影響程度：氯氮平奧氮平利培酮；(4)長期經(jīng)氯氮平、利培酮及奧氮平治療可致精神分裂癥患者leptin水平顯著增高,影響程度：氯氮平奧氮平利培酮,而長期經(jīng)氯氮平、利培酮及奧氮平治療的精神分裂癥患者ghrelin水平雖較首發(fā)精神分裂癥患者高,但組間無統(tǒng)計學差異,影響程度：氯氮平利培酮奧氮平,四組間FGF21水平無明顯差別,但奧氮平組FGF21水平較對照組高；(5)直線相關(guān)分析結(jié)果顯示,BMI與WHR、FBS、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL、ghrelin、leptin均呈顯著正相關(guān),與HDL呈顯著負相關(guān),而與FGF21之間未見明顯相關(guān)；(6)氯氮平、利培酮及奧氮平均可呈劑量及時間依賴性地抑制小鼠原代肝細胞的葡萄糖攝取量及糖原合成量,且影響強度：氯氮平奧氮平利培酮；(7)小鼠原代肝細胞經(jīng)不同濃度氯氮平、利培酮及奧氮平處理不同時間后,IRS-1 mRNA表達的影響無統(tǒng)計學差異。 結(jié)論：經(jīng)非典型抗精神病藥氯氮平、利培酮及奧氮平長期治療可致精神分裂癥患者糖脂代謝紊亂,且氯氮平及奧氮平的影響程度較利培酮嚴重；經(jīng)非典型抗精神病藥氯氮平、利培酮及奧氮平長期治療可致BMI正常的精神分裂癥患者出現(xiàn)胰島素抵抗；氯氮平、利培酮及奧氮平可導致小鼠原代肝細胞產(chǎn)生胰島素抵抗,且其機制與IRS-1 mRNA的表達無關(guān)。
【學位單位】：中南大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2011
【中圖分類】：R749.3
【部分圖文】：

胞活率在90%以上。培養(yǎng)3d后，小鼠肝細胞多呈圓形或橢圓形，雙核肝細胞大量增多，培養(yǎng)4d一6d，細胞間開始融合，細胞分界逐漸消失，細胞核逐漸不明顯(見圖2一l)。培養(yǎng)7d后，細胞開始凋亡。圖2一1.不同培養(yǎng)時問的小鼠原代肝細胞形態(tài).(x200)注:A:培養(yǎng)3d后小鼠原代肝細胞形態(tài);B:培養(yǎng)4d后小鼠原代肝細胞形態(tài)2.3.2小鼠原代肝細胞以S染色鑒定結(jié)果取培養(yǎng)4d的小鼠原代川一細胞，經(jīng)過碘酸一雪夫染色液染色后，細胞中的糖原被氧化，形成雙醛基類物質(zhì)，并‘，無色，W.鄉(xiāng)一結(jié)合，形成深紅色沉淀物(見圖2一2)。

利培酮濃度分別為0.001林M、0.01“M、l林M、10抖M、40林M、 160林M，奧氮平濃度分別為0.01卜M、10協(xié)M、30林M、60林M、200林M、400林M的存活率見表2一1，圖2一2、2一3、2一4。72hMTT毒性試驗結(jié)果一顯示，氯氮平至30林M，利培酮圣160林M，奧氮平呈60林M時小鼠原代肝細胞存活率均大于90%，即氯氮平對小鼠原代肝細胞的最大無毒濃度為30卜M，利培酮對小鼠原代肝細胞的最大無毒濃度為160件M，奧氮平對小鼠原代肝細胞的最大無毒濃度為60林M。結(jié)合試驗結(jié)果和文獻，分別選取30協(xié)M

?蝸赴?咸煙巧閎�、谈`?銑杉癐RS一lmRNA表達的影響圖2一2.培養(yǎng)側(cè)的小鼠原代肝細胞經(jīng)過碘酸一雪夫染色鑒定結(jié)果(X4OO) 2.3.3MTT法檢測氯氮平、利培酮及奧氮平對小鼠原代肝細胞的細胞毒作用小鼠開于細胞在氯氮平濃度分別為0.01林M、10林M、30林M、60林M、200林M、400“M，利培酮濃度分別為0.001林M、0.01“M、l林M、10抖M、40林M、 160林M，奧氮平濃度分別為0.01卜M、10協(xié)M、30林M、60林M、200林M、400林M的存活率見表2一1，圖2一2、2一3、2一4。72hMTT毒性試驗結(jié)果一顯示，氯氮平至30林M，利培酮圣160林M，奧氮平呈60林M時小鼠原代肝細胞存活率均大于90%，即氯氮平對小鼠原代肝細胞的最大無毒濃度為30卜M
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本文編號：2844494