目的：通過測定精神分裂癥患者糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)及其調(diào)節(jié)因子水平,比較非典型抗精神病藥氯氮平、利培酮及奧氮平對精神分裂癥患者糖脂代謝的不良影響,探討精神分裂癥患者體重指數(shù)(BMI)與糖脂代謝紊亂之間的關(guān)系,確認(rèn)BMI正常的精神分裂癥患者是否可產(chǎn)生胰島素抵抗,為非典型抗精神病藥致精神分裂癥患者糖脂代謝的機(jī)制研究提供依據(jù)；通過研究氯氮平、利培酮及奧氮平對小鼠原代肝細(xì)胞葡萄糖攝取、糖原合成及胰島素受體底物-1(IRS-1)基因表達(dá)的影響,探討非典型抗精神病藥致精神分裂癥患者胰島素抵抗的機(jī)制。 方法：74例符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版(CCMD-3)的精神分裂癥長期單一用藥患者與首發(fā)精神分裂癥患者按服藥與否及所服藥物分為對照組(15例)、氯氮平組(27例)、利培酮組(19例)及奧氮平組(13例),測定并比較各組患者的BMI、腰臀比(WHR)、空腹血糖(FBS)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR).甘油三酯(TC)、總膽固醇(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、瘦素(leptin)、促生長激素釋放肽(ghrelin)、成纖維細(xì)胞生長因子-21 (FGF21)水平,通過分析BMI與這些因子的相關(guān)性指數(shù),探討B(tài)MI與糖脂代謝紊亂的關(guān)系；為研究非典型抗精神病藥致精神分裂癥患者胰島素抵抗的機(jī)制,在體外建立胰島素抵抗小鼠原代肝細(xì)胞模型,分別用不同濃度的氯氮平、利培酮及奧氮平處理24h、48h及72h,再經(jīng)胰島素刺激,葡萄糖氧化酶-過氧化物酶(GOD-POD)法檢測細(xì)胞葡萄糖的攝取量,葸酮法檢測細(xì)胞的糖原合成量,逆轉(zhuǎn)錄PCR半定量檢測細(xì)胞IRS-1 mRNA的表達(dá)量。 結(jié)果：(1)長期經(jīng)氯氮平、利培酮及奧氮平治療可致精神分裂癥患者BMI、WHR顯著增高,且氯氮平與奧氮平的作用強(qiáng)度大于利培酮；(2)長期經(jīng)氯氮平、利培酮及奧氮平治療的精神分裂癥患者FINS及HOMA-IR水平較首發(fā)精神分裂癥患者高,但組間無統(tǒng)計學(xué)差異,氯氮平組FBS最高,奧氮平組FINS最高,氯氮平組、利培酮組及奧氮平組分別出現(xiàn)2例、1例及3例胰島素抵抗患者,且在氯氮平組及利培酮組的BMI正常的精神分裂癥患者分別有1例出現(xiàn)了胰島素抵抗；(3)長期經(jīng)氯氮平、利培酮及奧氮平治療的精神分裂癥患者TC、TG、LDL水平較首發(fā)精神分裂癥患者高,但組間無統(tǒng)計學(xué)差異,而長期使用非典型抗精神病藥治療可致精神分裂癥患者HDL顯著降低,影響程度：氯氮平奧氮平利培酮；(4)長期經(jīng)氯氮平、利培酮及奧氮平治療可致精神分裂癥患者leptin水平顯著增高,影響程度：氯氮平奧氮平利培酮,而長期經(jīng)氯氮平、利培酮及奧氮平治療的精神分裂癥患者ghrelin水平雖較首發(fā)精神分裂癥患者高,但組間無統(tǒng)計學(xué)差異,影響程度：氯氮平利培酮奧氮平,四組間FGF21水平無明顯差別,但奧氮平組FGF21水平較對照組高；(5)直線相關(guān)分析結(jié)果顯示,BMI與WHR、FBS、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL、ghrelin、leptin均呈顯著正相關(guān),與HDL呈顯著負(fù)相關(guān),而與FGF21之間未見明顯相關(guān)；(6)氯氮平、利培酮及奧氮平均可呈劑量及時間依賴性地抑制小鼠原代肝細(xì)胞的葡萄糖攝取量及糖原合成量,且影響強(qiáng)度：氯氮平奧氮平利培酮；(7)小鼠原代肝細(xì)胞經(jīng)不同濃度氯氮平、利培酮及奧氮平處理不同時間后,IRS-1 mRNA表達(dá)的影響無統(tǒng)計學(xué)差異。 結(jié)論：經(jīng)非典型抗精神病藥氯氮平、利培酮及奧氮平長期治療可致精神分裂癥患者糖脂代謝紊亂,且氯氮平及奧氮平的影響程度較利培酮嚴(yán)重；經(jīng)非典型抗精神病藥氯氮平、利培酮及奧氮平長期治療可致BMI正常的精神分裂癥患者出現(xiàn)胰島素抵抗；氯氮平、利培酮及奧氮平可導(dǎo)致小鼠原代肝細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗,且其機(jī)制與IRS-1 mRNA的表達(dá)無關(guān)。
【學(xué)位單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2011
【中圖分類】：R749.3
【部分圖文】：

胞活率在90%以上。培養(yǎng)3d后，小鼠肝細(xì)胞多呈圓形或橢圓形，雙核肝細(xì)胞大量增多，培養(yǎng)4d一6d，細(xì)胞間開始融合，細(xì)胞分界逐漸消失，細(xì)胞核逐漸不明顯(見圖2一l)。培養(yǎng)7d后，細(xì)胞開始凋亡。圖2一1.不同培養(yǎng)時問的小鼠原代肝細(xì)胞形態(tài).(x200)注:A:培養(yǎng)3d后小鼠原代肝細(xì)胞形態(tài);B:培養(yǎng)4d后小鼠原代肝細(xì)胞形態(tài)2.3.2小鼠原代肝細(xì)胞以S染色鑒定結(jié)果取培養(yǎng)4d的小鼠原代川一細(xì)胞，經(jīng)過碘酸一雪夫染色液染色后，細(xì)胞中的糖原被氧化，形成雙醛基類物質(zhì)，并‘，無色，W.鄉(xiāng)一結(jié)合，形成深紅色沉淀物(見圖2一2)。

利培酮濃度分別為0.001林M、0.01“M、l林M、10抖M、40林M、 160林M，奧氮平濃度分別為0.01卜M、10協(xié)M、30林M、60林M、200林M、400林M的存活率見表2一1，圖2一2、2一3、2一4。72hMTT毒性試驗結(jié)果一顯示，氯氮平至30林M，利培酮圣160林M，奧氮平呈60林M時小鼠原代肝細(xì)胞存活率均大于90%，即氯氮平對小鼠原代肝細(xì)胞的最大無毒濃度為30卜M，利培酮對小鼠原代肝細(xì)胞的最大無毒濃度為160件M，奧氮平對小鼠原代肝細(xì)胞的最大無毒濃度為60林M。結(jié)合試驗結(jié)果和文獻(xiàn)，分別選取30協(xié)M

?蝸赴?咸煙巧閎�、谈`?銑杉癐RS一lmRNA表達(dá)的影響圖2一2.培養(yǎng)側(cè)的小鼠原代肝細(xì)胞經(jīng)過碘酸一雪夫染色鑒定結(jié)果(X4OO) 2.3.3MTT法檢測氯氮平、利培酮及奧氮平對小鼠原代肝細(xì)胞的細(xì)胞毒作用小鼠開于細(xì)胞在氯氮平濃度分別為0.01林M、10林M、30林M、60林M、200林M、400“M，利培酮濃度分別為0.001林M、0.01“M、l林M、10抖M、40林M、 160林M，奧氮平濃度分別為0.01卜M、10協(xié)M、30林M、60林M、200林M、400林M的存活率見表2一1，圖2一2、2一3、2一4。72hMTT毒性試驗結(jié)果一顯示，氯氮平至30林M，利培酮圣160林M，奧氮平呈60林M時小鼠原代肝細(xì)胞存活率均大于90%，即氯氮平對小鼠原代肝細(xì)胞的最大無毒濃度為30卜M
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本文編號：2844494