發(fā)布時間：2020-10-10 02:20

　　 目的 研究非典型抗精神病藥齊拉西酮在中國精神分裂癥患者體內(nèi)的多劑量臨床藥物動力學、血藥濃度與臨床療效相關(guān)性、對患者血糖血脂代謝的影響,以及其與Caco-2細胞P-糖蛋白相互作用的關(guān)系,為精神�？婆R床合理用藥提供參考。 方法 1. UPLC-MS/MS法測定人血漿中齊拉西酮濃度 采用UPLCTMC18柱(50×2.1mm i.d.,1.7μm)色譜柱,流動相為50：50(v/v)甲醇-水(水相包括15 mM醋酸銨和0.125%甲酸)。柱溫40℃,流速0.25mL/min,電噴霧離子(ESI)雙通道檢測。 2.齊拉西酮在中國精神病患者體內(nèi)藥物代謝動力學(PK)研究 16例入組患者按實驗方案給藥,在達穩(wěn)態(tài)后測定血漿中不同時間點齊拉西酮藥物濃度。DAS統(tǒng)計分析軟件(Drug and Statistics software, Version 2.0, Chinese)得出齊拉西酮藥物濃度-時間曲線,及相關(guān)藥代動力學參數(shù)：AUC, t1/2, Cmax, Tmax, CL/F, V。 3.齊拉西酮在中國精神病患者體內(nèi)血漿藥物濃度與療效相關(guān)性(PD).研究 52例入組患者中41例完成實驗,按實驗方案給藥,在不同治療時間間隔點抽取血樣、測定其血漿中藥物濃度；同時對應時間以陽性與陰性癥狀量表(PANSS)對藥物療效進行評定。 4.齊拉西酮對中國精神病患者血糖、血脂代謝相關(guān)性研究 41例入組完成患者在入組前、4周末分別測其血糖、血脂及胰島素水平。各項指標在治療前后對比,差異無顯著性(P0.05)；體重治療前后差異無顯著性(P0.05)。實驗結(jié)果顯示齊拉西酮對精神病患者的血糖、血脂代謝無顯著影響。TESS量表評分與血藥濃度無相關(guān)性(P0.05),患者耐受良好。 5.細胞培養(yǎng)及單層模型的建立 采用MEM培養(yǎng)基常規(guī)培養(yǎng)Caco-2細胞、臍靜脈內(nèi)皮細胞(ECV304),用于研究齊拉西酮與P-gp功能和跨膜轉(zhuǎn)運的相互影響。 6.細胞毒實驗 采用苯基溴化四氮唑藍法(MTT),判斷試驗藥物的體外最大非細胞毒性劑量,保證試驗過程中細胞的活性,并為齊拉西酮對P-gp功能的影響以及P-gp對齊拉西酮轉(zhuǎn)運影響的研究提供與細胞作用的設定濃度。 7.羅丹明123攝取實驗研究藥物對P-gp功能的影響 以ECV304細胞作陰性對照細胞,維拉帕米作為抑制P-gp功能的陽性對照,使用流式細胞術(shù)測定羅丹明123(Rho-123)熒光值,分析齊拉西酮對P-gp底物Rho-123被Caco-2細胞攝取的影響,以此反映齊拉西酮作用下P-gp功能是否存在變化。 8. Caco-2細胞單層模型上P-gp對齊拉西酮雙向轉(zhuǎn)運的影響 為了解P-糖蛋白功能對齊拉西酮跨膜轉(zhuǎn)運的影響,在transwell上的Caco-2細胞單層模型中齊拉西酮的雙向轉(zhuǎn)運,考察時間、藥物濃度及P-糖蛋白抑制劑維拉帕米對齊拉西酮轉(zhuǎn)運的影響；用UPLC-MS/MS法測定齊拉西酮A到B側(cè)和B到A側(cè)的轉(zhuǎn)運量,計算其表觀滲透系數(shù),從而判斷齊拉西酮跨膜轉(zhuǎn)運的情況。 結(jié)果與結(jié)論 1、本研究第一次獲得了齊拉西酮(120 mg·d-1)在中國精神分裂癥患者體內(nèi)的藥物代謝動力學參數(shù)。與國外文獻報道相比,其藥動學參數(shù)的劑量相關(guān)性變化趨勢一致,AUC和Cmax與用藥劑量成比例地遞增；而t1/2呈現(xiàn)出劑量依賴的特性。但相同的120 mg·d-1的給藥劑量下,本研究所獲得的AUC低于國外文獻報道的數(shù)據(jù),t1/2(6.68 h)小于國外文獻報道的數(shù)據(jù)(10.0 h)；其他藥物代謝動力學行為基本相似。 2、齊拉西酮的臨床療效與其穩(wěn)態(tài)谷濃度高低存在相關(guān)性,根據(jù)本研究結(jié)果,齊拉西酮的有效穩(wěn)態(tài)谷濃度在110. 0ng·mL-1以上時可以獲得更好的治療效果。因此對齊拉西酮進行血藥濃度監(jiān)測,可以改善患者的治療效果。而齊拉西酮對患者血糖、血脂代謝無影響,臨床應用耐受良好。 3、本研究首次利用Caco-2細胞模型考察了齊拉西酮與P-gp的相互作用。三個濃度對P-gp外排轉(zhuǎn)運Rho-123的影響不明顯；細胞內(nèi)熒光強度與陰性組對比無顯著性差別；而與陽性組(維拉帕米組)對比,有顯著差異。齊拉西酮不影響P-gp外排轉(zhuǎn)運,亦即齊拉西酮對P-gp的外排轉(zhuǎn)運功能沒有干擾。 4、本研究首次考察了齊拉西酮經(jīng)P-gp雙向跨膜轉(zhuǎn)運的情況,發(fā)現(xiàn)P-gp對齊拉西酮的轉(zhuǎn)運率及表觀滲透系數(shù)Papp隨濃度增加而減��；該轉(zhuǎn)運能被P-gp抑制劑維拉帕米抑制,抑制前后外排率ER的降低有顯著性。因此在臨床合并用藥時,在一定濃度范圍內(nèi),P-gp抑制劑與齊拉西酮合用,則可能因影響P-gp的轉(zhuǎn)運而導致齊拉西酮的跨膜轉(zhuǎn)運受影響；從而影響齊拉西酮在血液或腦內(nèi)的藥物濃度。
【學位單位】：中南大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2010
【中圖分類】：R749.3
【部分圖文】：

泛用于中國精神疾病領域抗精神分裂癥的臨床治療。A因其應用于臨床時間不算很長，其臨床治療方案的個體床醫(yī)師的經(jīng)驗性判斷;同時，治療方案的選擇亦會受醫(yī)藥生，個體化治療方案的選擇與應用應該是精神疾病治療的主，抗精神病藥物的臨床PK/PD特性應該得到充分的研究和拉西酮則更為突出;因齊拉西酮是迄今為止最新進入臨床應藥l9]。Prasidone，zIP)是全球應用于臨床的第五個sGA，化學名苯并異唆哇一3基)呱嗦一1基]乙基卜6一氯叫噪一2一酮司開發(fā)研制，該藥口服制劑和肌內(nèi)注射劑分別于1998年和上市。2001年2月美國FnA(theFoodandorugA如inistrat委員會(psyehophannacologiealDrugsAdviso巧eonunittee)裂癥和精神情感障礙的治療藥物;同時FDA批準其膠囊劑在線抗精神病藥物l’0]。

P一gP在體內(nèi)分布廣泛，分子雜交和免疫組化技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)P一gP在具有分泌功能的內(nèi)皮細胞表達高，如腎上腺、肝臟、肺、空腸、結(jié)腸、直腸、腎臟、胎盤滋養(yǎng)內(nèi)皮細胞、毛細血管內(nèi)皮細胞及血攀屏障必]。并且，業(yè)已證實，P一gP是BBB的關(guān)鍵因子，是ABC(ATP一bindingcassette)外向轉(zhuǎn)運體中與BBB聯(lián)系最密切的一員。在血腦脊液屏障中，P一gP在脈絡叢上皮細胞表達[26]以限制脂溶性分子進入。盡管脈絡叢內(nèi)皮細胞之間有窗孔結(jié)構(gòu)并且缺乏緊密連接，但上皮細胞間可形成緊密單層，從而構(gòu)成了脈絡從毛細血管后的一道屏障，限制了水溶性分子的通透[27]。

圖ZP一糖蛋白的結(jié)構(gòu)Fig· 2StrUctUreofp一 glycoprotein(Modifiedfromohananj盯 etal.[2，])圖3P一糖蛋白對藥物的外排作用 Fig.3DiagrametierePresentationofP一glyeoProtein一 ediateddrugeffiux (ModifiedfromDhananj即 etal.[24])P一gP在體內(nèi)分布廣泛，分子雜交和免疫組化技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)P一gP在具有分泌功能的內(nèi)皮細胞表達高，如腎上腺、肝臟、肺、空腸、結(jié)腸、直腸、腎臟、胎盤滋養(yǎng)內(nèi)皮細胞、毛細血管內(nèi)皮細胞及血攀屏障必]。并且，業(yè)已證實，P一gP是BBB的關(guān)鍵因子，是ABC(ATP一 bindingcassette)外向轉(zhuǎn)運體中與BBB聯(lián)系最密切的一員。在血腦脊液屏障中，P一gP在脈絡叢上皮細胞表達[26]以限制脂溶性分子進入。盡管脈絡叢內(nèi)皮細胞之間有窗孔結(jié)構(gòu)并且缺乏緊密連接，但上皮細胞間可形成緊密單層，從而構(gòu)成了脈絡從毛細血管后的一道屏障，限制了水

【參考文獻】

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1 趙愛玲,趙靖平;多巴胺和5-羥色胺受體基因多態(tài)性與抗精神病藥反應[J];國外醫(yī)學(精神病學分冊);2002年02期

2 劉歡,王莉,李曉;精神分裂癥與五羥色胺研究進展[J];國外醫(yī)學.精神病學分冊;2003年03期

3 汪春運;齊哌西酮的精神科應用[J];國外醫(yī)學.精神病學分冊;2005年01期

4 雷艷青,郭田生;5-羥色胺在精神分裂癥病理生理及其治療中的作用[J];國外醫(yī)學.精神病學分冊;1998年02期

5 錢江潮,魏東芝,陳笑嵐,張嗣良;MTT法測定人表皮癌細胞的抗藥性[J];華東理工大學學報;2000年01期

6 汪衛(wèi)華;趙漢清;王煥林;崔庶;汪廣劍;仲愛芳;宋梓祥;閆同軍;薛蘊莊;;抗精神病藥對代謝的影響比較[J];臨床精神醫(yī)學雜志;2009年01期

7 楊雀屏;朱培俊;;奎硫平與利培酮對血清催乳素影響對照研究[J];臨床精神醫(yī)學雜志;2009年01期

8 吳松笛,萬琪;血腦屏障ATP結(jié)合盒超家族轉(zhuǎn)運蛋白與藥物轉(zhuǎn)運[J];國外醫(yī)學(腦血管疾病分冊);2005年05期

9 黃平;;腦出血患者血腦屏障介入治療臨床療效對比研究[J];臨床和實驗醫(yī)學雜志;2006年09期

10 關(guān)溯,陳孝,黃民;Caco-2細胞模型——藥物吸收研究的有效“工具”[J];中國藥理學通報;2004年06期

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1 王以;藥物轉(zhuǎn)運細胞模型的建立、應用和相關(guān)機制的初步研究[D];浙江大學;2005年

本文編號：2834575