精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病,全世界的群體發(fā)病率約為1%。研究表明遺傳因素在其中起了十分重要的作用。藥理學研究發(fā)現許多抗精神病藥通過拮抗多巴胺D2受體發(fā)揮藥理作用,提示DRD2基因與精神分裂癥關聯性。然而,多年大量研究結果提示DRD2基因上的與疾病相關的多態(tài)性位點很難在不同地理人群中被重復。該問題除了以遺傳和表型異質性來解釋外,也不能排除研究的樣本量不夠大、人群層化及一些其他混雜因素的干擾。 針對此問題,本研究仍圍繞DRD2基因上的多態(tài)性位點,在前期工作的基礎上展開。根據前期工作在小樣本中所篩出雜合度較高的位點,繼續(xù)在本研究所收集的大樣本中國北方漢族人群(512名偏執(zhí)型精神分裂癥患者和480例正常對照)中,采用“病例-對照”關聯分析,探討這些SNPs(共10個)與精神分裂癥的相關性。此外,還根據臨床表型對病例組進一步分層。本研究希望通過增加樣本量提高檢驗效力,并且希望通過表型分層,提高樣本內部的同質性,增加陽性結果的可信度。 本研究結果發(fā)現:①單位點分析:無論是否進行了表型分層,這些SNPs與精神分裂癥均無關,而且性別因素并不會影響它們與疾病的關聯性。②多位點(單倍型)分析:陽性單倍型中大部分都包含rs2511521(C)-rs6275(C),而且部分與精神分裂癥相關的單倍型在男性病例和對照組中的頻率有顯著差異(p＜0.001)。表型分層后,發(fā)現多數單倍型與陽性癥狀相關 從本工作中得到的結論:第一,在中國北方漢族人群中,我們所選取的SNPs均不與精神分裂癥相關,該病的易感位點可能存在于陽性單倍型中。第二,性別因素影響疾病易感性。第三,單倍型分析結果高度提示疾病易感位點可能位于第4內含子和第7外顯子之間。
【學位單位】：中國協(xié)和醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2008
【中圖分類】：R749.3
【文章目錄】：
中文摘要
英文摘要
第一章 前言
    1.精神分裂癥
        1.1 精神分裂癥概述
        1.2 精神分裂癥的病因及發(fā)病機制
        1.3 精神分裂癥的臨床分型及診斷標準
    2.精神分裂癥的遺傳學研究方法
        2.1 連鎖分析
        2.2 關聯分析與連鎖不平衡分析
    3.單核苷酸多態(tài)性的定義及其應用
        3.1 單核苷酸多態(tài)性的定義
        3.2 單核苷酸在復雜疾病中的應用
    4.精神分裂癥與多巴胺D2受體的研究進展
        4.1 多巴胺受體分型
        4.2 多巴胺D2受體
        4.3 多巴胺D2受體與精神分裂癥藥物治療的關系
    5.論文的研究策略與研究目的
第二章 材料與方法
    1.主要儀器及試劑
        1.1 主要試劑
        1.2 主要儀器
    2.標本收集
        2.1 病例的納入及排除標準
        2.2 對照.的納入及排除標準
    3.病例組臨床資料的收集
    4.SNP的選擇
    5.SNP的分型
        5.1 主要試劑的制配
        5.2 DNA提取及濃度測定
        5.3 聚合酶鏈反應
        5.4 SNP分型-直接測序法
第三章 實驗結果
    1.聚合酶鏈反應結果
        1.1 DRD2-P PCR擴增產物圖譜及測序圖譜
        1.2 DRD2-E5 PCR擴增產物圖譜及測序圖譜
        1.3 DRD2-E6 PCR擴增產物圖譜及測序圖譜
        1.4 DRD2-E7 PCR擴增產物圖譜及測序圖譜
        1.5 DRD2-E8 PCR擴增產物圖譜及測序圖譜
        1.6 DRD2-TAQI APCR擴增產物圖譜及測序圖譜
    2.SNP數據的統(tǒng)計分析
        2.1 基本統(tǒng)計學方法的基本原理
        2.2 數據庫的建立
    3.實驗數據的統(tǒng)計學處理結果
        3.1 Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗結果
        3.2 SNPs與精神分裂癥的關聯分析
        3.3 單倍型分析
        3.4 SNPs與精神分裂癥表型的關聯分析/數量性狀分析
第四章 討論
    1.針對實驗結果討論
        1.1 基于等位基因和基因型結果的討論
        1.2 基于單倍型結果的討論
    2.針對研究對象與方法的討論
    3.未來工作設想
    4.展望
第五章 結論
參考文獻
致謝

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