【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)即老年癡呆癥,是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一,其典型病理特征是淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑的形成等。隨著世界人口老齡化程度的加劇,AD不僅影響了人們的正常生活,而且大大增加了社會(huì)醫(yī)療成本,現(xiàn)已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。目前,對AD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,也缺乏早期診斷的可靠指標(biāo),現(xiàn)有的對AD早期診斷的研究主要集中在對神經(jīng)心理學(xué)標(biāo)記和生物學(xué)標(biāo)記的研究上,包括腦脊液(Cerebrospinal fluid,CSF)生物標(biāo)記、血液生物標(biāo)記、遺傳標(biāo)記等。近年來,雙生子研究證實(shí)了AD具有極高的遺傳性,被認(rèn)為是能夠最早預(yù)測發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要指標(biāo)。全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-Wide Association Studies,GWAS)作為研究AD發(fā)病機(jī)理的重要手段,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)變異。由于在GWAS分析中常常因“忽略”了潛在的基因間的相互作用,從而會(huì)出現(xiàn)“丟失”遺傳位點(diǎn)的情況。而蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)(Protein-Protein Interaction,PPI)是由單獨(dú)蛋白通過彼此之間的相互作用構(gòu)成,來參與生物信號傳遞、基因表達(dá)調(diào)節(jié)、能量和物質(zhì)代謝及細(xì)胞周期調(diào)控等生命過程的各個(gè)環(huán)節(jié)。那么,針對GWAS數(shù)據(jù),通過PPI網(wǎng)絡(luò)分析方法識別功能網(wǎng)絡(luò)模塊,然后對其進(jìn)行功能注釋則更為貼近系統(tǒng)生物學(xué)的理論。這種策略不僅提供了新穎的視角來理解AD的病理生理機(jī)制,而且對于建立早期診斷及臨床評估其它生物標(biāo)記具有重要意義。鑒于此,本文重點(diǎn)研究基于蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)挖掘AD中GWAS數(shù)據(jù)的策略。針對CSF和影像學(xué)表型的GWAS數(shù)據(jù),挖掘包含AD風(fēng)險(xiǎn)基因的重疊功能網(wǎng)絡(luò)模塊并進(jìn)行深入研究。本文主要研究內(nèi)容有:首先,GWAS數(shù)據(jù)預(yù)處理,針對ADNI數(shù)據(jù)庫的體液表型CSF數(shù)據(jù)和影像學(xué)表型MRI(Magnetic Resonance Imaging)中FreeSurfer數(shù)據(jù)進(jìn)行樣本的提取和處理,最終確定CSF表型有843個(gè)樣本,MRI中FreeSurfer有866個(gè)樣本。對所確定的樣本進(jìn)行SNP(Single Nucleotide Polymorphisms)層面上分析,獲得56,3980個(gè)SNP,為后續(xù)基因?qū)哟蔚膶?shí)驗(yàn)分析做好數(shù)據(jù)準(zhǔn)備工作。其次,針對CSF中t-tau GWAS數(shù)據(jù),隨機(jī)分為三組數(shù)據(jù),分別進(jìn)行基因?qū)哟畏治�。根�?jù)PPI網(wǎng)絡(luò)的關(guān)聯(lián)特點(diǎn)對傳統(tǒng)的PageRank算法進(jìn)行改進(jìn),引入蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)的重要程度作為權(quán)重,設(shè)計(jì)一種基于權(quán)重調(diào)整PageRank算法的PPI網(wǎng)絡(luò)功能模塊挖掘方法,獲得優(yōu)先排序的網(wǎng)絡(luò),然后分別結(jié)合Jaccard相似度度量方法和Meta分析方法挖掘重疊網(wǎng)絡(luò)功能模塊,發(fā)現(xiàn)了包含與AD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)基因的重疊網(wǎng)絡(luò)模塊。此外,針對CSF中t-tau/Aβ_(1-42) GWAS數(shù)據(jù),設(shè)計(jì)一種基于重啟隨機(jī)游走模型的一致性模塊挖掘算法CM-iPINBPA,整合重啟隨機(jī)游走、貪婪算法和一致性算法挖掘一致性網(wǎng)絡(luò)模塊(Consensus Modules)來增加算法穩(wěn)定性。該方法挖掘出4個(gè)一致性網(wǎng)絡(luò)模塊,從生物學(xué)角度驗(yàn)證獲得的網(wǎng)絡(luò)模塊,發(fā)現(xiàn)多個(gè)具有相關(guān)生物學(xué)功能的基因。最后,針對MRI中Freesurfer多表型GWAS數(shù)據(jù),設(shè)計(jì)一種基于MGAS模型的一致性網(wǎng)絡(luò)模塊挖掘的算法(MGAS-CMs),挖掘PPI網(wǎng)絡(luò)中與影像表型相關(guān)的一致性網(wǎng)絡(luò)模塊。利用MGAS-CMs算法挖掘出5個(gè)與Freesurfer影像表型相關(guān)的一致性網(wǎng)絡(luò)模塊。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)多個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)基因,證實(shí)將多變量全基因組關(guān)聯(lián)分析和一致性網(wǎng)絡(luò)模塊挖掘的思想結(jié)合起來的統(tǒng)計(jì)效力高于傳統(tǒng)的GWAS方法。綜上所述,利用網(wǎng)絡(luò)分析的策略來找到AD表型與遺傳變異之間的關(guān)系,不但能從多表型聯(lián)合或相互作用角度考慮各個(gè)基因?qū)膊〉淖饔?還能從網(wǎng)絡(luò)模塊和生物學(xué)通路角度幫助解釋阿爾茨海默病的分子機(jī)制。
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工程大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：TP311.13;R749.16
【圖文】：

AD實(shí)際上分為三個(gè)階段AD發(fā)病過程經(jīng)歷臨床前無癥狀階段（asymptomatic，preclinical phase）、癡呆前有癥狀階段（symptomatic，pre-dementia phase）和癡呆階段（dementia phase），如圖1.1所示[9,10]。作為一種不可逆的進(jìn)行性疾病，AD病理改變早在癥狀出現(xiàn)前10～20年就已產(chǎn)生，現(xiàn)有的AD治療方法對MCI患者有一定療效，即阻斷或延緩AD病程的進(jìn)展。然而，當(dāng)患者出現(xiàn)明顯的AD臨床癥狀時(shí)，疾病多數(shù)已經(jīng)進(jìn)入晚期，病程不可逆，故AD的早期診斷和干預(yù)成為大多數(shù)研究關(guān)注的焦點(diǎn)[11]。因此，AD診斷技術(shù)和發(fā)病機(jī)制研究對AD防治具有關(guān)鍵意義[12]

等風(fēng)險(xiǎn)基因，如圖1.2所示。圖1.2 阿爾茨海默病稀有和普通風(fēng)險(xiǎn)的變異[21]Fig.1.2 Rare and common variants contribute to Alzheimer’s disease risk[21]近年來，GWAS研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)SNP標(biāo)記物[32,33]，然而GWAS需要檢測數(shù)量龐大的SNP標(biāo)記物，經(jīng)過多重校驗(yàn)后，能夠通過嚴(yán)格的閾值（例如：p<5×10-8）篩選而留下的SNP標(biāo)記寥寥無幾。由于AD涉及到的致病基因數(shù)目較多，每個(gè)基因的致病效應(yīng)較弱，表型與基因型之間沒有簡單的對應(yīng)關(guān)系等特點(diǎn)，而SNP層次的風(fēng)險(xiǎn)因素常常會(huì)限制效應(yīng)值，在適當(dāng)?shù)臉颖玖看嬖诘那闆r下，很難從數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)效應(yīng)值，且很難在獨(dú)

圖 1.3AD 的生化、細(xì)胞和臨床階段[48]Fig.1.3 The Biochemical,Cellular,and Clinical Phases of AD[48]1、淀粉樣蛋白級聯(lián)假說（Amyloid cascade hypothesis）淀粉樣蛋白級聯(lián)假說是 AD 發(fā)病機(jī)制的主流學(xué)說之一，認(rèn)為在不同腦區(qū) Aβ斑塊沉積是 AD 病理改變和發(fā)病階段的核心標(biāo)志，是引發(fā) AD 的主因而非病變結(jié)果[49量研究證實(shí) Aβ斑塊的積聚作為 AD 觸發(fā)點(diǎn)，引發(fā)一系列級聯(lián)病理改變（如圖 1.4），如神經(jīng)炎性損傷、經(jīng)由 tau 蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)形成，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙胞死亡[22,49,51]。生理?xiàng)l件下淀粉樣前體蛋白 APP 由α-分泌酶切割，在病理?xiàng)l件下則分泌酶和γ-分泌酶切割產(chǎn)生由 39~43 個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的 Aβ多肽，打破 Aβ多肽產(chǎn)清除之間的平衡[52]。PSEN1和PSEN2作為γ-分泌酶復(fù)合體組分參與APP加工過程[β 多肽由可容低聚物形成不可溶的β 片層結(jié)構(gòu)，聚合成纖絲狀、原纖維狀和多型寡聚終沉積形成 Aβ 斑塊[46,49,53]。有證據(jù)表明42Aβ 經(jīng)神經(jīng)元和與其關(guān)聯(lián)的星形膠質(zhì)細(xì)胞作用產(chǎn)生，引起氧化性損傷、tau 蛋白過度磷酸化、突觸和線粒體毒性[46,47]。 Aβ 斑

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