【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)即老年癡呆癥,是最常見的神經退行性疾病之一,其典型病理特征是淀粉樣蛋白沉積、神經纖維纏結和老年斑的形成等。隨著世界人口老齡化程度的加劇,AD不僅影響了人們的正常生活,而且大大增加了社會醫(yī)療成本,現(xiàn)已成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。目前,對AD的發(fā)病機制尚不完全清楚,也缺乏早期診斷的可靠指標,現(xiàn)有的對AD早期診斷的研究主要集中在對神經心理學標記和生物學標記的研究上,包括腦脊液(Cerebrospinal fluid,CSF)生物標記、血液生物標記、遺傳標記等。近年來,雙生子研究證實了AD具有極高的遺傳性,被認為是能夠最早預測發(fā)病風險的一個重要指標。全基因組關聯(lián)分析(Genome-Wide Association Studies,GWAS)作為研究AD發(fā)病機理的重要手段,已經發(fā)現(xiàn)了多個AD風險變異。由于在GWAS分析中常常因“忽略”了潛在的基因間的相互作用,從而會出現(xiàn)“丟失”遺傳位點的情況。而蛋白質互作網絡(Protein-Protein Interaction,PPI)是由單獨蛋白通過彼此之間的相互作用構成,來參與生物信號傳遞、基因表達調節(jié)、能量和物質代謝及細胞周期調控等生命過程的各個環(huán)節(jié)。那么,針對GWAS數(shù)據(jù),通過PPI網絡分析方法識別功能網絡模塊,然后對其進行功能注釋則更為貼近系統(tǒng)生物學的理論。這種策略不僅提供了新穎的視角來理解AD的病理生理機制,而且對于建立早期診斷及臨床評估其它生物標記具有重要意義。鑒于此,本文重點研究基于蛋白質互作網絡挖掘AD中GWAS數(shù)據(jù)的策略。針對CSF和影像學表型的GWAS數(shù)據(jù),挖掘包含AD風險基因的重疊功能網絡模塊并進行深入研究。本文主要研究內容有:首先,GWAS數(shù)據(jù)預處理,針對ADNI數(shù)據(jù)庫的體液表型CSF數(shù)據(jù)和影像學表型MRI(Magnetic Resonance Imaging)中FreeSurfer數(shù)據(jù)進行樣本的提取和處理,最終確定CSF表型有843個樣本,MRI中FreeSurfer有866個樣本。對所確定的樣本進行SNP(Single Nucleotide Polymorphisms)層面上分析,獲得56,3980個SNP,為后續(xù)基因層次的實驗分析做好數(shù)據(jù)準備工作。其次,針對CSF中t-tau GWAS數(shù)據(jù),隨機分為三組數(shù)據(jù),分別進行基因層次分析。根據(jù)PPI網絡的關聯(lián)特點對傳統(tǒng)的PageRank算法進行改進,引入蛋白質節(jié)點的重要程度作為權重,設計一種基于權重調整PageRank算法的PPI網絡功能模塊挖掘方法,獲得優(yōu)先排序的網絡,然后分別結合Jaccard相似度度量方法和Meta分析方法挖掘重疊網絡功能模塊,發(fā)現(xiàn)了包含與AD相關風險基因的重疊網絡模塊。此外,針對CSF中t-tau/Aβ_(1-42) GWAS數(shù)據(jù),設計一種基于重啟隨機游走模型的一致性模塊挖掘算法CM-iPINBPA,整合重啟隨機游走、貪婪算法和一致性算法挖掘一致性網絡模塊(Consensus Modules)來增加算法穩(wěn)定性。該方法挖掘出4個一致性網絡模塊,從生物學角度驗證獲得的網絡模塊,發(fā)現(xiàn)多個具有相關生物學功能的基因。最后,針對MRI中Freesurfer多表型GWAS數(shù)據(jù),設計一種基于MGAS模型的一致性網絡模塊挖掘的算法(MGAS-CMs),挖掘PPI網絡中與影像表型相關的一致性網絡模塊。利用MGAS-CMs算法挖掘出5個與Freesurfer影像表型相關的一致性網絡模塊。實驗中發(fā)現(xiàn)多個AD風險基因,證實將多變量全基因組關聯(lián)分析和一致性網絡模塊挖掘的思想結合起來的統(tǒng)計效力高于傳統(tǒng)的GWAS方法。綜上所述,利用網絡分析的策略來找到AD表型與遺傳變異之間的關系,不但能從多表型聯(lián)合或相互作用角度考慮各個基因對疾病的作用,還能從網絡模塊和生物學通路角度幫助解釋阿爾茨海默病的分子機制。
【學位授予單位】：哈爾濱工程大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：TP311.13;R749.16
【圖文】：

AD實際上分為三個階段AD發(fā)病過程經歷臨床前無癥狀階段（asymptomatic，preclinical phase）、癡呆前有癥狀階段（symptomatic，pre-dementia phase）和癡呆階段（dementia phase），如圖1.1所示[9,10]。作為一種不可逆的進行性疾病，AD病理改變早在癥狀出現(xiàn)前10～20年就已產生，現(xiàn)有的AD治療方法對MCI患者有一定療效，即阻斷或延緩AD病程的進展。然而，當患者出現(xiàn)明顯的AD臨床癥狀時，疾病多數(shù)已經進入晚期，病程不可逆，故AD的早期診斷和干預成為大多數(shù)研究關注的焦點[11]。因此，AD診斷技術和發(fā)病機制研究對AD防治具有關鍵意義[12]

等風險基因，如圖1.2所示。圖1.2 阿爾茨海默病稀有和普通風險的變異[21]Fig.1.2 Rare and common variants contribute to Alzheimer’s disease risk[21]近年來，GWAS研究已經發(fā)現(xiàn)了多個AD風險SNP標記物[32,33]，然而GWAS需要檢測數(shù)量龐大的SNP標記物，經過多重校驗后，能夠通過嚴格的閾值（例如：p<5×10-8）篩選而留下的SNP標記寥寥無幾。由于AD涉及到的致病基因數(shù)目較多，每個基因的致病效應較弱，表型與基因型之間沒有簡單的對應關系等特點，而SNP層次的風險因素常常會限制效應值，在適當?shù)臉颖玖看嬖诘那闆r下，很難從數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)效應值，且很難在獨

圖 1.3AD 的生化、細胞和臨床階段[48]Fig.1.3 The Biochemical,Cellular,and Clinical Phases of AD[48]1、淀粉樣蛋白級聯(lián)假說（Amyloid cascade hypothesis）淀粉樣蛋白級聯(lián)假說是 AD 發(fā)病機制的主流學說之一，認為在不同腦區(qū) Aβ斑塊沉積是 AD 病理改變和發(fā)病階段的核心標志，是引發(fā) AD 的主因而非病變結果[49量研究證實 Aβ斑塊的積聚作為 AD 觸發(fā)點，引發(fā)一系列級聯(lián)病理改變（如圖 1.4），如神經炎性損傷、經由 tau 蛋白的神經纖維纏結形成，最終導致神經元功能障礙胞死亡[22,49,51]。生理條件下淀粉樣前體蛋白 APP 由α-分泌酶切割，在病理條件下則分泌酶和γ-分泌酶切割產生由 39~43 個氨基酸殘基構成的 Aβ多肽，打破 Aβ多肽產清除之間的平衡[52]。PSEN1和PSEN2作為γ-分泌酶復合體組分參與APP加工過程[β 多肽由可容低聚物形成不可溶的β 片層結構，聚合成纖絲狀、原纖維狀和多型寡聚終沉積形成 Aβ 斑塊[46,49,53]。有證據(jù)表明42Aβ 經神經元和與其關聯(lián)的星形膠質細胞作用產生，引起氧化性損傷、tau 蛋白過度磷酸化、突觸和線粒體毒性[46,47]。 Aβ 斑

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