發(fā)布時(shí)間：2020-08-17 15:32

【摘要】： 阿爾茨海默病是以β-淀粉樣蛋白斑、淀粉樣血管病、神經(jīng)纖維纏結(jié)為特征的常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病。盡管對(duì)這種疾病做了大量深入研究,但是到目前為止,該疾病的發(fā)病機(jī)理仍舊沒(méi)有完全弄清楚,因此,這在一定程度上阻礙了該疾病的醫(yī)藥治療方法的發(fā)展。過(guò)去的十多年中,阿爾茨海默病在遺傳和分子機(jī)理水平方面的研究取得了令人矚目的進(jìn)步,為進(jìn)一步深入研究該疾病的發(fā)病機(jī)理提供了大量有價(jià)值的數(shù)據(jù)信息。但是,與該疾病相關(guān)的數(shù)據(jù)信息分別存儲(chǔ)在各種不同的數(shù)據(jù)庫(kù)中,目前所面臨的挑戰(zhàn)就是整合現(xiàn)有的生物醫(yī)學(xué)資源,從中發(fā)現(xiàn)一些未知的發(fā)病機(jī)理并進(jìn)一步提出潛在的藥物治療靶點(diǎn)。 本論文首先通過(guò)查找各種數(shù)據(jù)庫(kù)中與阿爾茨海默病相關(guān)的致病基因、酶以及其藥物靶點(diǎn),通過(guò)對(duì)這三部分信息分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,得到與阿爾茨海默病發(fā)病相關(guān)的基因、酶以及藥物靶點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)信息;本論文的重點(diǎn)在于構(gòu)建基因網(wǎng)絡(luò)圖、基因與其轉(zhuǎn)錄因子共同作用網(wǎng)絡(luò)圖、酶通路圖以及基因、酶和藥物靶點(diǎn)共同作用的分子網(wǎng)絡(luò)圖,并通過(guò)對(duì)這些分子成份間的相互作用關(guān)系來(lái)分析得出與阿爾茨海默病相關(guān)的關(guān)鍵致病基因、潛在的致病基因、關(guān)鍵調(diào)控因子以及關(guān)鍵的酶,并且期望從構(gòu)建的分子網(wǎng)絡(luò)圖中找到一條或多條致病通路,從而為阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理研究以及疾病的有效治療提供參考性的建議。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號(hào)】：R749.16
【圖文】：

圖2.1AD患者負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)與記憶皮層的萎縮以及神經(jīng)元能量代謝水平的降低131發(fā)生。另外AD患者中還出現(xiàn)樹(shù)突皺縮，包括樹(shù)突側(cè)棘減少和軸索體、樹(shù)突的開(kāi)始部分及較大樹(shù)突分枝處的不規(guī)則變化等現(xiàn)象。.4AD的病理特征及其分子機(jī)理(l)淀粉斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)AD的兩個(gè)主要的神經(jīng)病理特征是血管及細(xì)胞外的淀粉斑(amyloidPlsenileplaque)和神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibriltangles)。淀粉斑的心是由40一42/43個(gè)氨基酸組成的刀淀粉樣膚(刀一amyloid，A刀)，外圍是質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和包含雙股螺旋纖維的軸索。淀粉斑內(nèi)同時(shí)有APoE、反應(yīng)的急性期物質(zhì)存在。淀粉斑的密度穎枕葉最高、頂葉中等、額葉和邊最低。腦膜、大腦皮質(zhì)表面血管內(nèi)也可見(jiàn)刀一淀粉樣蛋白沉積，這些物質(zhì)

這個(gè)假說(shuō)有著眾多的遺傳學(xué)、分子學(xué)、生物化學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)的發(fā)現(xiàn)作基礎(chǔ)I5]。圖2.2說(shuō)明了A刀造成AD病理的過(guò)程，雖然引起A刀大量產(chǎn)生的原因并不是很清楚，但與AD相關(guān)的基因突變能促進(jìn)刀一淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。刀一淀粉樣蛋白可引發(fā)一系列導(dǎo)致細(xì)胞死亡的事件�；钚匝醮氐漠a(chǎn)生可導(dǎo)致線粒體功能障礙，激活細(xì)胞死亡程序、脂質(zhì)氧化，并可擾亂細(xì)胞膜。刀一淀粉樣蛋白同時(shí)能激活補(bǔ)體、小膠質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)炎性機(jī)制加速細(xì)胞死亡。淀粉斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)兩者的關(guān)系至今尚未明了，但一般認(rèn)為AD病人中神經(jīng)纖維纏結(jié)是淀粉樣蛋白所引起的代謝性事件的產(chǎn)物。(3)”P的蛋白水解和A刀的產(chǎn)生搜刀是由淀粉樣前體蛋白 (amyloidprecursorprotein，”P)?

圖2.3APP的兩種蛋自水解通路/一水解之前在殘基+49位點(diǎn)還要進(jìn)行:一水解)，從而產(chǎn)生了包括A刀40、A刀42A刀43在內(nèi)的多種刀一折疊蛋白。A刀40是細(xì)胞內(nèi)的正常產(chǎn)物，對(duì)它的生理功還知之甚少，正常體內(nèi)的90%的分泌型A刀膚都是A刀40。而A刀42和A刀43可以高度纖維化形成淀粉樣纖維絲(amytoidfibrils)并選擇性地在AD病人和own’S綜合癥病人的體內(nèi)形成淀粉樣沉淀，即淀粉斑。目前對(duì)淀粉樣蛋白及其前體蛋白的分子生物學(xué)研究已經(jīng)獲得了不少重要發(fā)，為揭示AD潛在的病理生理過(guò)程提供了基本思路。但由于AD發(fā)病機(jī)理的復(fù)性，對(duì)AD的生物學(xué)機(jī)制的研究至今仍然沒(méi)有取得本質(zhì)上的突破。因而對(duì)AD行的分子遺傳學(xué)研究，致力于尋找新的致病基因和風(fēng)險(xiǎn)因子將為早日揭開(kāi)AD病因提供有益的線索和更多的證據(jù)。

【引證文獻(xiàn)】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 姚秀杰;以合成模型化合物方法對(duì)銅鋅離子與Aβ肽配位模式的研究[D];山西大學(xué);2010年

本文編號(hào)：2795503