【摘要】：目前獲FDA批準(zhǔn)上市的阿爾茨海默癥治療藥物絕大部分都是基于“膽堿能假說”治療策略,分別為AChE選擇性抑制劑和BChE選擇性抑制劑。具多重作用的膽堿酯酶抑制劑已成為治療AD的研發(fā)熱點(diǎn)。本課題組開發(fā)的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯(XQ528)為新型母核的苯氨基甲酸酯類AChE選擇性抑制劑,具有抑制AChE、APP表達(dá)和抗炎的多重治療AD作用,已列為國家重大創(chuàng)新藥物專項(xiàng)綜合平臺項(xiàng)目中孵化藥物。 以XQ528為先導(dǎo)物,在它的苯氨甲�；谋江h(huán)上取代不同的吸電子基團(tuán)、供電子基團(tuán)或具立體因素的脂溶性基團(tuán),設(shè)計(jì)和合成11個(gè)目標(biāo)化合物,探討苯環(huán)的電性和立體因素對AChE/BChE抑制活性和選擇性以及對抑制APP表達(dá)的影響。以取代苯胺為原料,與雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)生成取代苯異氰酸酯,再與(-)-美普他酚酯化為取代苯氨基甲酸-(-)-美普他酚酯。 膽堿酯酶抑制活性結(jié)果顯示,供電子效應(yīng)有利于膽堿酯酶抑制活性,吸電子效應(yīng)不利于活性,其中目標(biāo)化合物9的AChE抑制活性達(dá)到了0.026nM,大大優(yōu)于XQ528,可作為強(qiáng)效高選擇性AChE抑制劑進(jìn)一步研究。親水基團(tuán)取代,或苯環(huán)4位大體積基團(tuán)(尤其是異丙基)取代,有利于提高BChE選擇性。其中目標(biāo)化合物5和7的BChE抑制活性和選擇性均優(yōu)于暢銷藥物利斯的明,活性分別增強(qiáng)833倍和1000倍,選擇性分別提高6倍和35倍,是值得進(jìn)一步研究的強(qiáng)效高選擇性BChE抑制劑。 剖析現(xiàn)有氨甲酸酯類AChE抑制劑結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)酚氧原子和堿性氮原子距離在一定范圍之內(nèi)。我們將藥效基團(tuán)構(gòu)象限制,設(shè)計(jì)以1,2,3,4,5,6-六氫氮雜革并[4,3-b]吲哚和1,2,3,4,5,6-六氫氮雜(?)并[3,2-b]吲哚為母核的苯氨基甲酸酯類衍生物。合成中將目標(biāo)化合物的R基團(tuán)由甲基改為芐基,打破分子平面性,改善溶解性,在化學(xué)易合成性和類藥性上都會有所提高；另外改進(jìn)中間體40的合成工藝,用一鍋合成法代替Fischer吲哚環(huán)合和肟化兩步,收率由48%提高到62%。最終合成得到2-甲基-6-芐基-1,2,3,4,5,5a,6,10b-八氫氮雜(?)并[4,3-b]吲哚-9-基苯氨基甲酸酯(47),初步藥理結(jié)果顯示其為中等強(qiáng)度BChE選擇性抑制劑。 全文共涉及33個(gè)化合物的合成,其中22個(gè)為新化合物。目標(biāo)化合物13個(gè),均為新化合物。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R749.16;R914
【圖文】：

這些研究證實(shí)了“p淀粉膚假說”，Ap的產(chǎn)生和沉積是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵因素�？梢酝ㄟ^減少Ap產(chǎn)生和沉積，或加速它的清除來減少腦內(nèi)Ap尤其是A時(shí)2水平。目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的阿爾茨海默癥藥物中，以Ap產(chǎn)生和沉積為靶點(diǎn)的數(shù)量超過40%[8]。Ll減少Ap產(chǎn)生可以通過抑制Y一分泌酶來減少Ap產(chǎn)生。目前已有大量Y一分泌酶抑制劑被報(bào)道，雖然其活性是令人鼓舞的，但由于Y一分泌酶廣泛的作用底物，所以其抑制劑的毒性也引起了人們的關(guān)注。比如Notch受體對胚胎發(fā)育具有重要作用，并且在成年體中調(diào)節(jié)特定的細(xì)胞分化。研究表明，Y一分泌酶滅活的小鼠體內(nèi)可以產(chǎn)生胚胎致死顯性基因，而在使用了諸如LY-411575等Y一分泌酶抑制劑的小鼠可以引發(fā)Notch抑制，導(dǎo)致異常淋巴細(xì)胞增殖和腸細(xì)胞分化l9]。因此卜分泌酶調(diào)節(jié)劑漸漸成為了研究的熱點(diǎn)。它可以選擇性地抑制Y一分泌酶切割A(yù)PP，而不抑制Notch。Liny和Elan公司研發(fā)的Semagacestat可選擇性抑制APP

1’able3xQ528及布洛芬抗炎活性綜上所述，XQ528具有抑制AChE、抑制APP表達(dá)和抗炎的多重治療AD作用，己被列入國家重大創(chuàng)新藥物專項(xiàng)綜合平臺項(xiàng)目中孵化藥物，具有進(jìn)一步開發(fā)前景。本論文選擇xQ528作為課題研究的先導(dǎo)化合物。2.2丁酞膽堿醋酶選擇性抑制劑丁酞膽堿酚酶(buty盡leholinesterase，BChE)與AChE同屬于絲氨酸水解酶家族，具有65%的同源性。BChE可以水解多種物質(zhì)，包括膽堿類物質(zhì)，水解ACh的能力與AChE相當(dāng)。AChE與BChE具有相似的活性催化位點(diǎn)，AChE的催化位點(diǎn)由Ser200、His440和Glu327組成，位于活性口袋的底部，催化ACh的乙酞基水解;在口袋的最底部，由Phe288和Phe290組成酞基口袋，識別底物酞基部分，限制酶與大體積酞基取代的底物結(jié)合。BChE由Leu286和Val288代替了這兩個(gè)Phe，允許大體積酞基取代底物與酶的結(jié)合。(圖3)

位論文第二章xQ528構(gòu)象限制物的設(shè)計(jì)、合成與活性研究課題組謝瓊博士以Catalys川ypoGen方法，以毒扁豆堿和利斯的明兩大類27個(gè)氨基甲酸酷類AchE抑制劑為訓(xùn)練集構(gòu)建藥效基團(tuán)模型(圖2.2)。所得模型包含四個(gè)重要的化學(xué)特征:一個(gè)氫鍵受體、一個(gè)芳環(huán)平面，一個(gè)疏水中心和一個(gè)可質(zhì)子化堿性中心。[23l恤《二0、、3一213一5.213圖2.2藥效基團(tuán)模型各特征間的三維空間距離限制XQ528的七元氮雜環(huán)草柔性很大，存在多種構(gòu)象，無法討論其活性構(gòu)象中氧原子與氮原子的距離與空間位置。引入毗咯環(huán)拼合苯環(huán)和氮雜草環(huán)，使XQ528的構(gòu)象固定，設(shè)計(jì)以l，2，3，4

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 陳曉,花文廷;酰胺還原反應(yīng)研究進(jìn)展[J];化學(xué)通報(bào);2001年12期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前2條

1 李煒;鎮(zhèn)痛藥物與結(jié)構(gòu)中含k“位碼”的稠環(huán)嗎啡類配基研究[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

2 謝瓊;美普他酚衍生物的AChE抑制劑和鎮(zhèn)痛前藥的設(shè)計(jì)、合成和生物活性[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

本文編號：2792440