發(fā)布時間：2020-08-13 19:46

【摘要】：目前獲FDA批準上市的阿爾茨海默癥治療藥物絕大部分都是基于“膽堿能假說”治療策略,分別為AChE選擇性抑制劑和BChE選擇性抑制劑。具多重作用的膽堿酯酶抑制劑已成為治療AD的研發(fā)熱點。本課題組開發(fā)的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯(XQ528)為新型母核的苯氨基甲酸酯類AChE選擇性抑制劑,具有抑制AChE、APP表達和抗炎的多重治療AD作用,已列為國家重大創(chuàng)新藥物專項綜合平臺項目中孵化藥物。 以XQ528為先導物,在它的苯氨甲�；谋江h(huán)上取代不同的吸電子基團、供電子基團或具立體因素的脂溶性基團,設(shè)計和合成11個目標化合物,探討苯環(huán)的電性和立體因素對AChE/BChE抑制活性和選擇性以及對抑制APP表達的影響。以取代苯胺為原料,與雙(三氯甲基)碳酸酯反應生成取代苯異氰酸酯,再與(-)-美普他酚酯化為取代苯氨基甲酸-(-)-美普他酚酯。 膽堿酯酶抑制活性結(jié)果顯示,供電子效應有利于膽堿酯酶抑制活性,吸電子效應不利于活性,其中目標化合物9的AChE抑制活性達到了0.026nM,大大優(yōu)于XQ528,可作為強效高選擇性AChE抑制劑進一步研究。親水基團取代,或苯環(huán)4位大體積基團(尤其是異丙基)取代,有利于提高BChE選擇性。其中目標化合物5和7的BChE抑制活性和選擇性均優(yōu)于暢銷藥物利斯的明,活性分別增強833倍和1000倍,選擇性分別提高6倍和35倍,是值得進一步研究的強效高選擇性BChE抑制劑。 剖析現(xiàn)有氨甲酸酯類AChE抑制劑結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)酚氧原子和堿性氮原子距離在一定范圍之內(nèi)。我們將藥效基團構(gòu)象限制,設(shè)計以1,2,3,4,5,6-六氫氮雜革并[4,3-b]吲哚和1,2,3,4,5,6-六氫氮雜(?)并[3,2-b]吲哚為母核的苯氨基甲酸酯類衍生物。合成中將目標化合物的R基團由甲基改為芐基,打破分子平面性,改善溶解性,在化學易合成性和類藥性上都會有所提高；另外改進中間體40的合成工藝,用一鍋合成法代替Fischer吲哚環(huán)合和肟化兩步,收率由48%提高到62%。最終合成得到2-甲基-6-芐基-1,2,3,4,5,5a,6,10b-八氫氮雜(?)并[4,3-b]吲哚-9-基苯氨基甲酸酯(47),初步藥理結(jié)果顯示其為中等強度BChE選擇性抑制劑。 全文共涉及33個化合物的合成,其中22個為新化合物。目標化合物13個,均為新化合物。
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R749.16;R914
【圖文】：

這些研究證實了“p淀粉膚假說”，Ap的產(chǎn)生和沉積是導致AD的關(guān)鍵因素�？梢酝ㄟ^減少Ap產(chǎn)生和沉積，或加速它的清除來減少腦內(nèi)Ap尤其是A時2水平。目前正在進行臨床試驗的阿爾茨海默癥藥物中，以Ap產(chǎn)生和沉積為靶點的數(shù)量超過40%[8]。Ll減少Ap產(chǎn)生可以通過抑制Y一分泌酶來減少Ap產(chǎn)生。目前已有大量Y一分泌酶抑制劑被報道，雖然其活性是令人鼓舞的，但由于Y一分泌酶廣泛的作用底物，所以其抑制劑的毒性也引起了人們的關(guān)注。比如Notch受體對胚胎發(fā)育具有重要作用，并且在成年體中調(diào)節(jié)特定的細胞分化。研究表明，Y一分泌酶滅活的小鼠體內(nèi)可以產(chǎn)生胚胎致死顯性基因，而在使用了諸如LY-411575等Y一分泌酶抑制劑的小鼠可以引發(fā)Notch抑制，導致異常淋巴細胞增殖和腸細胞分化l9]。因此卜分泌酶調(diào)節(jié)劑漸漸成為了研究的熱點。它可以選擇性地抑制Y一分泌酶切割APP，而不抑制Notch。Liny和Elan公司研發(fā)的Semagacestat可選擇性抑制APP

1’able3xQ528及布洛芬抗炎活性綜上所述，XQ528具有抑制AChE、抑制APP表達和抗炎的多重治療AD作用，己被列入國家重大創(chuàng)新藥物專項綜合平臺項目中孵化藥物，具有進一步開發(fā)前景。本論文選擇xQ528作為課題研究的先導化合物。2.2丁酞膽堿醋酶選擇性抑制劑丁酞膽堿酚酶(buty盡leholinesterase，BChE)與AChE同屬于絲氨酸水解酶家族，具有65%的同源性。BChE可以水解多種物質(zhì)，包括膽堿類物質(zhì)，水解ACh的能力與AChE相當。AChE與BChE具有相似的活性催化位點，AChE的催化位點由Ser200、His440和Glu327組成，位于活性口袋的底部，催化ACh的乙酞基水解;在口袋的最底部，由Phe288和Phe290組成酞基口袋，識別底物酞基部分，限制酶與大體積酞基取代的底物結(jié)合。BChE由Leu286和Val288代替了這兩個Phe，允許大體積酞基取代底物與酶的結(jié)合。(圖3)

位論文第二章xQ528構(gòu)象限制物的設(shè)計、合成與活性研究課題組謝瓊博士以Catalys川ypoGen方法，以毒扁豆堿和利斯的明兩大類27個氨基甲酸酷類AchE抑制劑為訓練集構(gòu)建藥效基團模型(圖2.2)。所得模型包含四個重要的化學特征:一個氫鍵受體、一個芳環(huán)平面，一個疏水中心和一個可質(zhì)子化堿性中心。[23l恤《二0、、3一213一5.213圖2.2藥效基團模型各特征間的三維空間距離限制XQ528的七元氮雜環(huán)草柔性很大，存在多種構(gòu)象，無法討論其活性構(gòu)象中氧原子與氮原子的距離與空間位置。引入毗咯環(huán)拼合苯環(huán)和氮雜草環(huán)，使XQ528的構(gòu)象固定，設(shè)計以l，2，3，4

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 陳曉,花文廷;酰胺還原反應研究進展[J];化學通報;2001年12期

相關(guān)博士學位論文 前2條

1 李煒;鎮(zhèn)痛藥物與結(jié)構(gòu)中含k“位碼”的稠環(huán)嗎啡類配基研究[D];復旦大學;2007年

2 謝瓊;美普他酚衍生物的AChE抑制劑和鎮(zhèn)痛前藥的設(shè)計、合成和生物活性[D];復旦大學;2007年

本文編號：2792440