【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶能力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其病理特征包括血管和細(xì)胞外的β-淀粉樣沉積(淀粉斑),神經(jīng)元內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié),突觸數(shù)目的減少,神經(jīng)元的喪失等等。隨著人類平均壽命的延長和人口老齡化的出現(xiàn),AD將成為21世紀(jì)威脅人類的最嚴(yán)重疾病之一。 盡管我們對AD的病因了解的仍然不是很清楚,但普遍認(rèn)為基因在AD的發(fā)生和發(fā)展中扮演著關(guān)鍵的角色。AD的遺傳具有一定的異質(zhì)性和復(fù)雜性。到目前為止,APP, PSEN-1和PSEN-2已被鑒定為早發(fā)型家族性AD的三個主要致病基因,而APOEε4則是唯一被公認(rèn)的遲發(fā)型散發(fā)性AD(LOAD)的風(fēng)險因子。但是APOEε4僅僅解釋了大約50%的LOAD的風(fēng)險,它對于AD的發(fā)生既非必要的也非充分的。因此,鑒定其他的遺傳風(fēng)險因子對于進(jìn)一步揭示AD的病因具有重要的意義。 根據(jù)染色體上的位置信息和AD病理中的生物學(xué)功能,我們的病例-對照研究集中調(diào)查了四組基因:10號染色體上可能參與Aβ直接降解的IDE基因;12號染色體上可能介導(dǎo)Aβ清除的LRP1和A2M基因;11號染色體上能促進(jìn)神經(jīng)元增殖和分化的BDNF基因;以及能維持膽固醇動態(tài)平衡的14號染色體上的CYP46A1基因和10號染色體上的LIPA基因。另外,針對BDNF基因,我們還進(jìn)行了首次Meta分析�？紤]到AD多基因遺傳的本質(zhì),我們還通過多重邏輯回歸分析調(diào)查了基因與基因之間可能的協(xié)同作用。 我們的分析結(jié)果表明,IDE基因的rs4646953 C等位型與AD之間可能存在風(fēng)險關(guān)聯(lián)(P=0.005),這種關(guān)聯(lián)依賴于APOEε4的存在(P=0.003);LRP1基因的CTCG單倍型與AD之間存在一定的負(fù)關(guān)聯(lián)(P=0.002),而且這種關(guān)聯(lián)是獨(dú)立于APOEε4狀態(tài)的(P=0.003)。多重邏輯回歸分析顯示CYP46A1基因的rs2146238和rs3752958之間存在顯著的協(xié)同作用(P=0.03)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),rs2146238的TT基因型和rs3752958的AC基因型的共存對AD具有一定
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2006
【分類號】：R749.16
【圖文】：

圖 1-1：復(fù)雜疾病病因的簡化模型（文獻(xiàn) 4）2. 連鎖和連鎖不平衡遺傳疾病研究最常用的兩種方法是基于家系的連鎖分析（linkage analy和基于群體的連鎖不平衡分析（linkage disequilibrium analysis），又叫等位關(guān)聯(lián)分析（allelic association analysis）。連鎖分析主要用于簡單疾病的基因定位。連鎖分析檢測家系內(nèi)某個遺態(tài)性標(biāo)記和疾病表型之間的共分離（co-segregation）情況，從而決定該標(biāo)致病基因之間是否處于物理連鎖，最終找到該致病基因在染色體上的大致位連鎖現(xiàn)象是 1911 年摩爾根在果蠅實驗中首次發(fā)現(xiàn)的（文獻(xiàn) 5），而最早的，仍然被廣泛證明的，通過連鎖作圖尋找致病基因的例子是 1989 年對囊腫性化疾病的研究（文獻(xiàn) 6，7）。在過去的十年里，大約有 1300 多個引起人類

2. 產(chǎn)生和破壞連鎖不平衡的因素從上面的介紹我們知道，隨著時間的推移，基因組中的連鎖不平衡程度能夠被重組所消減。但是基因組中最初始的連鎖不平衡狀態(tài)是如何產(chǎn)生的呢？原因有很多，包括隨機(jī)遺傳漂變（random genetic drift），奠基者效應(yīng)（foundereffect），突變（mutation），選擇（selection），基因轉(zhuǎn)換（gene conversion），群體混合（population admixture）和層化（stratification）等。除了在理想的但卻不現(xiàn)實的假設(shè)下，我們很難建立精確的數(shù)學(xué)模型來解釋這些過程。另外精確地計算出這些過程在實際群體中是如何相互作用的也是非常困難的。盡管如此，對這些過程有個直觀地了解能夠幫助我們更好的理解連鎖不平衡在基因作圖中的優(yōu)勢和缺陷。圖 1-2 概括地描述了產(chǎn)生和破壞連鎖不平衡的一些因素（其中 D表示致病的等位基因，+表示遺傳標(biāo)記）。

第一章 引 言mDx(0)+(1-m)DY(0)+m(1-m)δAδB(δA= PA(X)-PA(Y), δB= PB(X)-PB(Y))（文獻(xiàn)17，18）。假設(shè)A,B兩位點(diǎn)間重組率為r，X和Y兩群體起初都是連鎖平衡的，則經(jīng)過t世代后：DZ(t)= (1-r)tm(1-m) δAδB。圖 1-3 更直觀地描述了群體結(jié)構(gòu)對 LD 的影響。該圖中，等位基因 A 在群體 2 中的頻率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于群體 1 中的，而混合后的病例中，群體 2 的比例高于群體 1，則混合后等位基因和基因型的頻率在病例對照中有顯著差異，呈現(xiàn)出假的關(guān)聯(lián)信號。

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本文編號：2791513