【摘要】：阿爾茨海默癥(Alzheimier's disease，AD)是一種以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能障礙為主要臨床特征的老年癡呆癥。神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)是AD的特征性病變。NTFs是由異常聚集的雙股螺旋絲(paired helical filament，PHF)組成。而PHF的主要成分則是微管相關(guān)蛋白(microtubule-associated protein，MAP)Tau構(gòu)成。研究表明，NTFs與AD癥具有高度的相關(guān)性。因此Tau蛋白的異常聚集的分子機(jī)制，成為了研究AD病理的關(guān)鍵所在。 由4個重復(fù)單元組成的Tau蛋白微管結(jié)合區(qū)域MBD(Microtubule Binding Domain)，是整個肽鏈中最敏感的部位。其中對應(yīng)于第三重復(fù)單元的多肽片段R3，對于Tau蛋白的異常聚集而言，是最易發(fā)生的片段。由于R3有最小的自聚集濃度，因此它具有最大的自聚集可能，也就是說，針對R3性質(zhì)的研究，對于解釋Tau異常聚集的機(jī)理有著特殊的重要性。 鋁是在環(huán)境中大量存在、日常生活中應(yīng)用廣泛的一種金屬元素，一直被認(rèn)為與以阿爾茨海默癥為代表的老年癡呆癥有高度的相關(guān)性。值得注意的是，AD癥病人的透析液的鋁離子含量普遍達(dá)到甚至超過了0.5μmol／L。 考慮到鋁對AD癥的潛在影響以及Tau蛋白R3多肽的重要性，我們將兩者聯(lián)合起來，通過觀測鋁對于R3多肽異常聚集的影響，來進(jìn)一步地了解R3多肽片段的性質(zhì)以及鋁對于其二級結(jié)構(gòu)的影響，進(jìn)而推測其反應(yīng)機(jī)理。最終的目的是通過對于R3多肽性質(zhì)及結(jié)構(gòu)的了解，找出潛在的AD癥的治療方法。 論文的豐要內(nèi)容和結(jié)果如下： 1)運(yùn)用Ths-Fluorescence法檢測鋁離子對于R3異常聚集的影響，同時通過透射電鏡(Transmission Electron Microscope，TEM)觀察形成的螺旋絲的形態(tài)情況。在熒
【學(xué)位授予單位】：同濟(jì)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號】：R749.16
【圖文】：

以以記憶減退、認(rèn)識障礙、人格改變?yōu)橹饕R床特征的早老性癡呆，這種疾病因此被稱“阿爾茨海默病 (Alzheimerdisease，AD)‘。對AD癥患者病理解剖發(fā)現(xiàn)其腦部發(fā)生了病變，如圖1.1所示:SolCuSGyruSB倍 inCr0SS一SeCtionS瞥tr碧黔瓢 NOrmalAIZheim6尸S圖1.1正常人和AD病人的腦部對比圖AD癥發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，屬于多病因、多階段的慢性中樞神經(jīng)疾病，病因至今不明。普遍認(rèn)為以下8個原因可能導(dǎo)致了阿爾茨海默癥的發(fā)生:1、遺傳。這是目前公認(rèn)的主要致病因素。2、長期慢性供血不足。3、有頭部外傷史者。4、低教育程度者。有研究發(fā)現(xiàn)，教育程度高低與阿爾茨海默癥的發(fā)病有一定關(guān)系。

圖1.4Tau蛋白的組成多聚陰離子引發(fā)下的自聚集速度。從圖中可以看出R3片段的聚集速R2片段要比R3片段慢的多。而RI和R4基本不發(fā)生聚集。其中4RMBD比的聚集快很多。說明了R3片段聚集的速度在Rl、RZ、R3、R4、3RMBD和中是最快的，如果有外來影響使得MBD區(qū)域發(fā)生變化，那么R3片段是變最快形成重折疊核心的部位。[:3，，4”，16-接下來圖1.5分析的是濃度和光強(qiáng)度之間的關(guān)系:4戶入稼no盯壓.…!黝oOO溯憫朔2ooS一刁。者石雖的

hs一f1uorescence熒光動力學(xué)法光分析法因其具有靈敏度高、選擇性好、動態(tài)響應(yīng)范圍寬以及命體的生理環(huán)境的優(yōu)點(diǎn)而在蛋白質(zhì)分析中應(yīng)用廣泛。熒光探針技物理和光化學(xué)特性，在分子量級上研究溶液中蛋白質(zhì)高靈敏度的可以用于生物化學(xué)分析，生理醫(yī)學(xué)研究，臨床檢測:直接測定能帶苯環(huán)的氨基酸:色氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸;測定能與熒光化合物的物質(zhì);熒光生色團(tuán)標(biāo)記蛋白質(zhì)，研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu);致引起顯著的熒光;無機(jī)離子(Mg2+、AI3+、zn2+、Be+等)可同試。究表明，tau蛋白中的R3片段多膚(VQIVYKPVDLSKVTSKCGSLG聚陰離子Heparin的引發(fā)下，可以利用光散射(Lightseatter熒光光度法監(jiān)測其自聚集情況。圖2.1為光散射法(LS)測得的BD和4RMBD的動力學(xué)圖象:6OC

【引證文獻(xiàn)】

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 張雅麗;益髓健腦膠囊對老年性癡呆模型鼠的藥效及作用機(jī)理研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2011年

本文編號：2784074