【摘要】： 老年癡呆癥(Alzheimer disease，AD)是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退化性疾病，也是嚴(yán)重危害人類健康的疑難雜癥之一，現(xiàn)已確認(rèn)該疾病在腦部有三個(gè)標(biāo)志性病理特征：(1)出現(xiàn)淀粉樣蛋白Aβ斑點(diǎn)；(2)神經(jīng)纖維纏結(jié)；(3)軸突、樹突退化。到目前，醫(yī)學(xué)界和科學(xué)界仍然未能找出確切的病因以及行之有效的治療方法。本文通過分子模擬手段針對(duì)AD兩個(gè)公認(rèn)的、主要的致病機(jī)理進(jìn)行了深入研究。致病機(jī)理之一是在神經(jīng)沖動(dòng)傳輸過程中缺乏乙酰膽堿，乙酰膽堿酯酶能分解乙酰膽堿，因而成為一個(gè)被廣泛關(guān)注的靶分子。抑制劑型AD藥物就是基于抑制乙酰膽堿酯酶分解乙酰膽堿從而延長(zhǎng)乙酰膽堿的作用、增強(qiáng)記憶而設(shè)計(jì)的，本文基于膽堿酯酶的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了探索性的抑制型先導(dǎo)藥物的設(shè)計(jì)；AD另一個(gè)致病機(jī)理是在大腦神經(jīng)元外出現(xiàn)老年腦斑，該腦斑具有神經(jīng)毒性，它的蔓延將導(dǎo)致神經(jīng)元萎縮、壞死。研究表明是淀粉樣Aβ多肽逐漸聚集、纖維化并與其它相關(guān)蛋白質(zhì)、聚糖等共沉淀形成了腦斑，誘導(dǎo)Aβ多肽凝聚的可能因素很多，本文著重探討了鋅離子的誘導(dǎo)機(jī)理。圍繞上述兩個(gè)方面我們利用分子模擬手段具體完成如下工作： 1．他克林(Tacrine)是第一個(gè)上市的能減輕AD癥狀的抑制型藥物，但它對(duì)肝臟、胃腸有極大的損害。為了尋找更有效、毒性低的他克林衍生物，我們建立了一種計(jì)算結(jié)合自由能的新方法，來評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)先導(dǎo)藥物的活性。預(yù)測(cè)結(jié)合自由能的計(jì)算公式如下： ΔG_(bind)是體系結(jié)合自由能，G_(complex)是復(fù)合物的絕對(duì)自由能，G_(protein)是未結(jié)合抑制劑的蛋白質(zhì)絕對(duì)自由能，G_(inh+water)被溶劑化的抑制劑絕對(duì)自由能，G_(water)溶劑水的絕對(duì)自由能。(ΔG_(inh))_(protein)是抑制劑在蛋白環(huán)境下的自由能，(ΔG_(inh))_(water)是抑制劑在水溶液環(huán)境下的自由能。根據(jù)以上公式ΔG_(bind)近似相當(dāng)于抑制劑從水環(huán)境到蛋白環(huán)境的自由能變化。對(duì)8個(gè)他克林衍生物與乙酰膽堿酯酶的結(jié)合自由能ΔG_(bind)進(jìn)行計(jì)算，所得結(jié)果和生物活性logIC_(50)值進(jìn)行回歸分析，其R~2=0.73，證 摘要 明了這種新方法的可行性。 2.石杉?jí)A甲雜合體(HuPrineX)是第二代最具潛力的能減輕AD癥狀的先 導(dǎo)化合物之一。為了節(jié)省計(jì)算機(jī)資源、加快對(duì)衍生物活性排列順序的預(yù)測(cè)，本文 進(jìn)一步改進(jìn)了計(jì)算結(jié)合自由能的方案，定義結(jié)合自由能由三部分組成:抑制劑和 靶酶的相互作用能(Einter);活性位點(diǎn)殘基在結(jié)合前后的構(gòu)象絕對(duì)自由能的變化 (△GPr。);抑制劑從穩(wěn)定構(gòu)象變?yōu)榛钚詷?gòu)象的自由能增加值(△Ginh)。通過計(jì)算 14個(gè)HuPrineX衍生物的結(jié)合自由能，結(jié)果顯示理論值和實(shí)驗(yàn)活性值有很好的等 級(jí)相關(guān)性，其斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)為0.85。而且，我們將該方法應(yīng)用于HuPrinex 衍生物的藥效基團(tuán)的改造，獲得了幾種在理論上預(yù)測(cè)很有活性的先導(dǎo)化合物。 3.體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在生理濃度條件下鋅離子有很強(qiáng)的誘導(dǎo)Ap多膚聚合的能 力。為了探討鋅離子的誘導(dǎo)機(jī)理，本文首次通過分子模擬方法研究了在不同環(huán)境 下鋅離子和A爪10一21)多膚的鍵合模式。計(jì)算結(jié)果顯示在可溶鍵合模式中，鋅離 子被包容在由組氨酸殘基Hisl4的咪哇N:、膚鏈主鏈上的撥基氧以及兩個(gè)水分子 氧形成的四面體絡(luò)合物中:在纖維化過程中，鋅離子可能通過Hisl3(N勸 一znZ十一HIS14(N勸橋鍵將相鄰的、不同Ap多膚交叉連接形成纖維束。 總之，本文建立的結(jié)合自由能的計(jì)算方法將對(duì)乙酞膽堿酷酶抑制型藥物的設(shè) 計(jì)、合成提供有力的幫助;而對(duì)鋅離子參與下Ap斑點(diǎn)核形成的可能過程的預(yù)測(cè)， 將為實(shí)驗(yàn)揭示鋅離子參與下Ap多膚的變構(gòu)以及斑點(diǎn)核形成過程提供有益的啟發(fā)。
【學(xué)位授予單位】：山西大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類號(hào)】：R749.1;TQ460
【圖文】：

病理特征組合圖

大腦組織分布示意圖

(外周和中樞)的突觸或神經(jīng)節(jié)囊泡中，隨著神經(jīng)動(dòng)作電位的來臨，乙酞膽堿分子被釋放出來，擴(kuò)散過突觸間隙以后，和受體結(jié)合引起突觸后膜去極化而改變電位來傳遞信號(hào)，如圖1.3。在生命體系中，乙酞膽堿詳細(xì)的生物化學(xué)代謝過程見圖1.4，乙酞膽堿首先被轉(zhuǎn)乙酞酶合成并存于軸突囊泡。釋放后大部分被相鄰神經(jīng)元膜上磷脂層內(nèi)的一種螺旋型受體(卷曲蛋白)接受(如圖1.5)，然后引起一系列的胞內(nèi)生物化學(xué)變化，形成電信號(hào)繼續(xù)向下傳遞:少部分激活膽堿體系中的兩種蠅堿受體(Museariniereeeptor):MI和MZ，以激活或阻斷細(xì)胞中的一系列乙酞膽堿的反應(yīng)來調(diào)節(jié)記憶和疼痛，MZ存在突觸前，Ml存在于突觸后[’51。乙酞膽堿最后被乙

【引證文獻(xiàn)】

相關(guān)博士學(xué)位論文 前3條

1 杜會(huì)枝;乙酰膽堿酯酶抑制劑和金屬離子對(duì)大鼠海馬細(xì)胞膜離子通道的作用研究[D];山西大學(xué);2006年

2 焦勇;銅（Ⅱ）抑制Aβ肽聚集機(jī)理及納米管狀類—離子通道結(jié)構(gòu)的分子模擬[D];山西大學(xué);2007年

3 張朝峰;Aβ（10-21）肽對(duì)海馬錐形細(xì)胞鉀電流的影響及LiCl的神經(jīng)保護(hù)功能[D];山西大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前2條

1 樊麗;金屬離子銅（Ⅱ）、鋅（Ⅱ）與Aβ多肽相互作用的光譜學(xué)研究[D];山西大學(xué);2006年

2 張金娥;以合成模型化合物方法對(duì)鋅離子與Aβ肽配位模式的研究[D];山西大學(xué);2008年

本文編號(hào)：2783217