【摘要】： 老年癡呆癥(Alzheimer disease，AD)是一種與年齡相關的神經退化性疾病，也是嚴重危害人類健康的疑難雜癥之一，現(xiàn)已確認該疾病在腦部有三個標志性病理特征：(1)出現(xiàn)淀粉樣蛋白Aβ斑點；(2)神經纖維纏結；(3)軸突、樹突退化。到目前，醫(yī)學界和科學界仍然未能找出確切的病因以及行之有效的治療方法。本文通過分子模擬手段針對AD兩個公認的、主要的致病機理進行了深入研究。致病機理之一是在神經沖動傳輸過程中缺乏乙酰膽堿，乙酰膽堿酯酶能分解乙酰膽堿，因而成為一個被廣泛關注的靶分子。抑制劑型AD藥物就是基于抑制乙酰膽堿酯酶分解乙酰膽堿從而延長乙酰膽堿的作用、增強記憶而設計的，本文基于膽堿酯酶的三維結構進行了探索性的抑制型先導藥物的設計；AD另一個致病機理是在大腦神經元外出現(xiàn)老年腦斑，該腦斑具有神經毒性，它的蔓延將導致神經元萎縮、壞死。研究表明是淀粉樣Aβ多肽逐漸聚集、纖維化并與其它相關蛋白質、聚糖等共沉淀形成了腦斑，誘導Aβ多肽凝聚的可能因素很多，本文著重探討了鋅離子的誘導機理。圍繞上述兩個方面我們利用分子模擬手段具體完成如下工作： 1．他克林(Tacrine)是第一個上市的能減輕AD癥狀的抑制型藥物，但它對肝臟、胃腸有極大的損害。為了尋找更有效、毒性低的他克林衍生物，我們建立了一種計算結合自由能的新方法，來評價和預測先導藥物的活性。預測結合自由能的計算公式如下： ΔG_(bind)是體系結合自由能，G_(complex)是復合物的絕對自由能，G_(protein)是未結合抑制劑的蛋白質絕對自由能，G_(inh+water)被溶劑化的抑制劑絕對自由能，G_(water)溶劑水的絕對自由能。(ΔG_(inh))_(protein)是抑制劑在蛋白環(huán)境下的自由能，(ΔG_(inh))_(water)是抑制劑在水溶液環(huán)境下的自由能。根據(jù)以上公式ΔG_(bind)近似相當于抑制劑從水環(huán)境到蛋白環(huán)境的自由能變化。對8個他克林衍生物與乙酰膽堿酯酶的結合自由能ΔG_(bind)進行計算，所得結果和生物活性logIC_(50)值進行回歸分析，其R~2=0.73，證 摘要 明了這種新方法的可行性。 2.石杉堿甲雜合體(HuPrineX)是第二代最具潛力的能減輕AD癥狀的先 導化合物之一。為了節(jié)省計算機資源、加快對衍生物活性排列順序的預測，本文 進一步改進了計算結合自由能的方案，定義結合自由能由三部分組成:抑制劑和 靶酶的相互作用能(Einter);活性位點殘基在結合前后的構象絕對自由能的變化 (△GPr。);抑制劑從穩(wěn)定構象變?yōu)榛钚詷嬒蟮淖杂赡茉黾又?△Ginh)。通過計算 14個HuPrineX衍生物的結合自由能，結果顯示理論值和實驗活性值有很好的等 級相關性，其斯皮爾曼相關系數(shù)為0.85。而且，我們將該方法應用于HuPrinex 衍生物的藥效基團的改造，獲得了幾種在理論上預測很有活性的先導化合物。 3.體外實驗發(fā)現(xiàn)在生理濃度條件下鋅離子有很強的誘導Ap多膚聚合的能 力。為了探討鋅離子的誘導機理，本文首次通過分子模擬方法研究了在不同環(huán)境 下鋅離子和A爪10一21)多膚的鍵合模式。計算結果顯示在可溶鍵合模式中，鋅離 子被包容在由組氨酸殘基Hisl4的咪哇N:、膚鏈主鏈上的撥基氧以及兩個水分子 氧形成的四面體絡合物中:在纖維化過程中，鋅離子可能通過Hisl3(N勸 一znZ十一HIS14(N勸橋鍵將相鄰的、不同Ap多膚交叉連接形成纖維束。 總之，本文建立的結合自由能的計算方法將對乙酞膽堿酷酶抑制型藥物的設 計、合成提供有力的幫助;而對鋅離子參與下Ap斑點核形成的可能過程的預測， 將為實驗揭示鋅離子參與下Ap多膚的變構以及斑點核形成過程提供有益的啟發(fā)。
【學位授予單位】：山西大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2004
【分類號】：R749.1;TQ460
【圖文】：

病理特征組合圖

大腦組織分布示意圖

(外周和中樞)的突觸或神經節(jié)囊泡中，隨著神經動作電位的來臨，乙酞膽堿分子被釋放出來，擴散過突觸間隙以后，和受體結合引起突觸后膜去極化而改變電位來傳遞信號，如圖1.3。在生命體系中，乙酞膽堿詳細的生物化學代謝過程見圖1.4，乙酞膽堿首先被轉乙酞酶合成并存于軸突囊泡。釋放后大部分被相鄰神經元膜上磷脂層內的一種螺旋型受體(卷曲蛋白)接受(如圖1.5)，然后引起一系列的胞內生物化學變化，形成電信號繼續(xù)向下傳遞:少部分激活膽堿體系中的兩種蠅堿受體(Museariniereeeptor):MI和MZ，以激活或阻斷細胞中的一系列乙酞膽堿的反應來調節(jié)記憶和疼痛，MZ存在突觸前，Ml存在于突觸后[’51。乙酞膽堿最后被乙

【引證文獻】

相關博士學位論文 前3條

1 杜會枝;乙酰膽堿酯酶抑制劑和金屬離子對大鼠海馬細胞膜離子通道的作用研究[D];山西大學;2006年

2 焦勇;銅（Ⅱ）抑制Aβ肽聚集機理及納米管狀類—離子通道結構的分子模擬[D];山西大學;2007年

3 張朝峰;Aβ（10-21）肽對海馬錐形細胞鉀電流的影響及LiCl的神經保護功能[D];山西大學;2007年

相關碩士學位論文 前2條

1 樊麗;金屬離子銅（Ⅱ）、鋅（Ⅱ）與Aβ多肽相互作用的光譜學研究[D];山西大學;2006年

2 張金娥;以合成模型化合物方法對鋅離子與Aβ肽配位模式的研究[D];山西大學;2008年

本文編號：2783217