【摘要】：背景:創(chuàng)傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)是患者在經(jīng)歷戰(zhàn)爭、地震等突發(fā)性、災難性的事件或暴露于極端的壓力之下發(fā)病率最高的精神心理障礙。PTSD的發(fā)病機制尚不完全清楚,治療藥物稀缺,主要包括選擇性5-HT重攝取抑制劑舍曲林和帕羅西汀,二者均為一線抗抑郁藥,并且是目前僅有的2個被美國FDA批準應用于PTSD治療的藥物。它們皆存在有效率低、起效緩慢、導致性功能障礙和胃腸功能紊亂等缺陷,因此發(fā)現(xiàn)抗PTSD潛在新靶標并以此為基礎開展新藥研發(fā)具有重大意義。本研究采用時間依賴性敏化應激(time-dependent stress,TDS)法建立大鼠PTSD模型,旨在探討18KD轉(zhuǎn)位蛋白配體YL-IPA08對大鼠PTSD樣行為及其相關機制的影響,為發(fā)現(xiàn)抗PTSD潛在新靶標和新藥物提供前期實驗基礎。方法:采用時間依賴性敏化應激(time-dependent stress,TDS)法建立大鼠PTSD模型,采用開場實驗評價大鼠自發(fā)活動;采用僵住時間測定、高架十字迷宮實驗和新物體識別實驗評價大鼠PTSD樣行為;采用ELISA法檢測大鼠血皮質(zhì)酮、海馬和皮層內(nèi)四氫孕酮含量變化,采用高效液相電化學檢測大鼠海馬和皮層γ-氨基丁酸含量變化。結(jié)果:與對照組相比,PTSD模型處理及藥物處理均不影響大鼠自發(fā)活動(P0.05),但PTSD模型組大鼠呈現(xiàn)出顯著的PTSD樣行為,表現(xiàn)為僵住時間增加、高架實驗中進入開臂的時間比和次數(shù)比降低以及新物體識別實驗中物體識別指數(shù)下降(P0.05或0.01),模型組大鼠皮質(zhì)酮水平明顯降低,同時模型組大鼠海馬和皮層內(nèi)四氫孕酮、γ-氨基丁酸含量降低(P0.05),模型建立后開始灌胃給予YL-IPA08(0.05-0.1mg/kg)或陽性藥舍曲林(15mg/kg)顯著逆轉(zhuǎn)上述系列PTSD樣行為學改變(P0.05或0.01),并顯著增加模型大鼠海馬和皮層四氫孕酮、γ-氨基丁酸水平。結(jié)論:我們的實驗結(jié)果提示,TSPO選擇性配體YL-IPA08能夠改善大鼠PTSD樣行為,其作用機制可能與調(diào)節(jié)HPA軸功能異常,升高海馬、皮層內(nèi)的四氫孕酮和γ-氨基丁酸含量有關。且對比4天和8天行為學與分子生物學結(jié)果,YL-IPA08可能較陽性藥舍曲林具有更快或者更好的抗PTSD作用。
【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R749.5
【圖文】：

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邐２０逡逑Ｔｉｍｅ（ｄ）逡逑圖１．１邋ＹＬ－ＩＰＡ０８對ＰＴＳＤ模型大鼠體重的影響（ｊｃ±ｓ，邋ｎ＝１８）給藥４天，稱重逡逑結(jié)果顯示造模和給藥均不影響大鼠體重。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ．１．１邋Ｅｆｆｅｃｔｓ邋ｏｆ邋ＹＬ－ＩＰＡ０８邋ｏｎ邋ｔｈｅ邋ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔ邋ｉｎ邋ＰＴＳＤ邋ｒａｔｓ邋（ｊｃ±５，邋ｎ＝１８）逡逑Ｔｈｅ邋ｒｅｓｕｌｔｓ邋ｓｈｏｗｉｎｇ邋ｔｈａｔ邋ｔｈｅ邋ｂｏｄｙ邋ｗｅｉｇｈｔｓ邋ｏｆ邋ｒａｔｓ邋ｗｅｒｅ邋ｎｏｔ邋ａｌｔｅｒｅｄ邋ｂｙ邋ＰＴＳＤ邋ａｎｄ邋ｄｒｕｇｓ逡逑ａｆｔｅｒ邋４邋ｄａｙｓ邋ｏｆ邋ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．逡逑ｗｅｉｇｈｔ逡逑３８０－．逡逑ｊ邐奪邋ＣＯＮ逡逑ＭＯＤ逡逑３６０－逡逑—邐ｆ邐Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ（１５ｍｇ／ｋｇ）逡逑＾邐ＹＬ？ＩＰＡ０Ｂ（０邋０５ｍｇ／ｋｇ）逡逑．Ｔ邋３４０－邐ＹＬ邋ＩＰＡ０８（０邋１ｍｇ／ｋｇ）逡逑３２０－逡逑３00－Ｉ邐１邐．邐．邐．逡逑１４邐１６邐１８邐２０邐２２逡逑Ｔｉｍｅ（ｄ）逡逑圖１．２邋ＹＬ－ＩＰＡ０８對ＰＴＳＤ模型大鼠體重的影響（ｘ±ｓ，ｎ＝９）稱重結(jié)果顯示造逡逑模和給藥均不影響大鼠體重。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ．１．２邋Ｅｆｆｅｃｔｓ邋ｏｆ邋ＹＬ－ＩＰＡ０８邋ｏｎ邋ｔｈｅ邋ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔ邋ｉｎ邋ＰＴＳＤ邋ｒａｔｓ邋Ｃｘ±ｓ，邋ｎ＝９）逡逑１３逡逑

與模型組相比，舍曲林組和ＹＬ－ＩＰＡ０８組大鼠跨格次數(shù)和站立次數(shù)均無顯著差異逡逑（＿Ｐ＞０．０５），提示ＰＴＳＤ造模及受試劑量下的陽性藥舍曲林和ＹＬ－ＩＰＡ０８均不影逡逑響大鼠自發(fā)活動（圖２）。逡逑ａ邐ｂ逡逑３０－ｆ逡逑１００－．逡逑８0－邋ｒ＾￣ｉ邋Ｔ邐Ｔ邐－工逡逑ＩＩ邋ｒ邋ｎ邋ｉｉ逡逑：ＵｌＳＵ邋0ｕｌ；ｌ；邋ＩＩ逡逑Ｖｅｈｉｃｌｅ邋Ｖｅｈｉｃｌｅ邋Ｓｅｒ邋１５邋0邋０５邋０邋１邐Ｖｅｈｉｃｌｅ邋Ｖｅｈｉｃｌｅ邋Ｓｅｒ邋１５邋０邋０５邋０．１逡逑邐邐邐ＹＵＰＡ＿＿邐ＹＬ－ＩＰＡ０８（ｍｇ／ｋｇ）逡逑ＴＤＳ邋？邐ＴＰＳ邋ＴＴ邋邐＾邐逡逑圖２ＹＬ－ＩＰＡ０８對ＰＴＳＤ模型大鼠自發(fā)活動的影響ｎ＝１８）。自發(fā)活動結(jié)逡逑果顯示ＰＴＳＤ造模及給藥均不影響大鼠跨格次數(shù)（ａ）和站立次數(shù)（ｂ）。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ．邋２邋Ｅｆｆｅｃｔｓ邋ｏｆ邋ＹＬ－ＩＰＡ０８邋ｏｎ邋ｔｈｅ邋ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ邋ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ邋ｉｎ邋ＰＴＳＤ邋ｒａｔｓ邋Ｃｘ±ｓ逡逑ｎ＝１８）邋．Ｔｈｅ邋ｒｅｓｕｌｔｓ邋ｏｆ邋ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ邋ａｃｔｉｖｉｔｙｓ邋ｓｈｏｗｉｎｇ邋ｔｈａｔ邋ｎｅｉｔｈｅｒ邋ＰＴＳＤ邋ｎｏｒ邋ｄｒｕｇｓ逡逑ｃｈａｎｇｅｄ邋ｔｈｅ邋ｃｒｏｓｓｉｎｇｓ邋（ａ）邋ｏｒ邋ｒｅａｒｓ邋（ｂ）邋ｏｆ邋ｒａｔｓ．逡逑２邋．３邋ＹＬ－ＩＰＡ０８對ＰＴＳＤ模型大鼠場景性恐懼行為的影響逡逑模型建立后在給藥４天和８天時，進行僵住時間測定。僵住行為是一種普遍逡逑見于嚙齒類動物的，表達恐懼的行為方式，主要表現(xiàn)為后背氋高弓起，四肢收縮，逡逑１４逡逑

【參考文獻】

相關期刊論文 前4條

1 張曉瑩;張黎明;李云峰;米衛(wèi)東;;腦室注射脂多糖建立小鼠認知行為障礙模型[J];解放軍醫(yī)學院學報;2015年05期

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本文編號：2781216