【摘要】：隨著我國(guó)人口老齡化,阿爾茨海默病(AD)患病率呈上升趨勢(shì)。研究表明,氧化應(yīng)激能引起生物大分子物質(zhì)氧化損傷,并能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,在AD發(fā)生中起著重要作用。曾有報(bào)道,MCI-186在再灌注早期能顯著改善缺血誘導(dǎo)的海馬齒狀回突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng),具有改善學(xué)習(xí)記憶能力。其主要原因是,MCI-186作為一種新型自由基清除劑,可以特異性清除羥自由基(·OH),抑制氧化應(yīng)激及其繼發(fā)的細(xì)胞凋亡,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。因此,認(rèn)為MCI-186在阻止或延緩AD發(fā)生、發(fā)展中會(huì)起著一定的積極作用。 本研究利用Aβ_(25-35)作為誘導(dǎo)劑,體外誘導(dǎo)PC12細(xì)胞,制成理想AD細(xì)胞模型。應(yīng)用TUNEL、MTT、HE染色、電鏡及流式細(xì)胞儀等技術(shù),判定細(xì)胞凋亡,并計(jì)算出凋亡率、凋亡指數(shù)、增殖指數(shù)等指標(biāo);采用鄰菲羅啉化學(xué)發(fā)光法觀察·OH產(chǎn)生和清除,Fura-2/AM熒光法測(cè)定細(xì)胞內(nèi)Ca~(2+)濃度([Ca~(2+)]_i);采用ELISA法測(cè)定羰基蛋白、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)含量,巴比妥酸熒光法測(cè)定丙二醛(MDA)含量,慧星法判定DNA損傷程度;通過(guò)RT-PCR、Western blot法研究NF-κB P65、Caspase-3 mRNA及其蛋白表達(dá)。結(jié)果表明Aβ_(25-35)可以產(chǎn)生·OH,使[Ca~(2+)]_i升高;可以升高羰基蛋白、AGEs、MDA等羰基化合物含量,加重DNA損傷程度;可使NF-κBP65、Caspase-3 mRNA及其蛋白表達(dá)升高,提示Aβ_(25-35)可以導(dǎo)致PC12細(xì)胞氧化損傷,并誘導(dǎo)其凋亡。本研究首次將MCI-186引入到AD細(xì)胞模型中,并對(duì)其預(yù)保護(hù)機(jī)制進(jìn)行探討。明確了MCI-186能夠通過(guò)清除·OH、抑制鈣超載、減少毒性羰基化合物的生成,在AD中發(fā)揮其抗氧化作用;并闡明了MCI-186可以通過(guò)下調(diào)NF-κB P65、Caspase-3 mRNA及其蛋白的表達(dá),在AD中發(fā)揮其抗凋亡作用。此類(lèi)研究國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)相似報(bào)道。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2006
【分類(lèi)號(hào)】：R749.16

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5 張錦明;郭U

本文編號(hào)：2778659