發(fā)布時間：2020-08-02 14:49

【摘要】：隨著我國人口老齡化,阿爾茨海默病(AD)患病率呈上升趨勢。研究表明,氧化應(yīng)激能引起生物大分子物質(zhì)氧化損傷,并能導致細胞凋亡,在AD發(fā)生中起著重要作用。曾有報道,MCI-186在再灌注早期能顯著改善缺血誘導的海馬齒狀回突觸長時程增強,具有改善學習記憶能力。其主要原因是,MCI-186作為一種新型自由基清除劑,可以特異性清除羥自由基(·OH),抑制氧化應(yīng)激及其繼發(fā)的細胞凋亡,發(fā)揮神經(jīng)保護作用。因此,認為MCI-186在阻止或延緩AD發(fā)生、發(fā)展中會起著一定的積極作用。 本研究利用Aβ_(25-35)作為誘導劑,體外誘導PC12細胞,制成理想AD細胞模型。應(yīng)用TUNEL、MTT、HE染色、電鏡及流式細胞儀等技術(shù),判定細胞凋亡,并計算出凋亡率、凋亡指數(shù)、增殖指數(shù)等指標;采用鄰菲羅啉化學發(fā)光法觀察·OH產(chǎn)生和清除,Fura-2/AM熒光法測定細胞內(nèi)Ca~(2+)濃度([Ca~(2+)]_i);采用ELISA法測定羰基蛋白、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)含量,巴比妥酸熒光法測定丙二醛(MDA)含量,慧星法判定DNA損傷程度;通過RT-PCR、Western blot法研究NF-κB P65、Caspase-3 mRNA及其蛋白表達。結(jié)果表明Aβ_(25-35)可以產(chǎn)生·OH,使[Ca~(2+)]_i升高;可以升高羰基蛋白、AGEs、MDA等羰基化合物含量,加重DNA損傷程度;可使NF-κBP65、Caspase-3 mRNA及其蛋白表達升高,提示Aβ_(25-35)可以導致PC12細胞氧化損傷,并誘導其凋亡。本研究首次將MCI-186引入到AD細胞模型中,并對其預保護機制進行探討。明確了MCI-186能夠通過清除·OH、抑制鈣超載、減少毒性羰基化合物的生成,在AD中發(fā)揮其抗氧化作用;并闡明了MCI-186可以通過下調(diào)NF-κB P65、Caspase-3 mRNA及其蛋白的表達,在AD中發(fā)揮其抗凋亡作用。此類研究國內(nèi)外未見相似報道。
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2006
【分類號】：R749.16

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本文編號：2778659