【摘要】： 一、目的 應用代謝物組學的方法研究文拉法辛對抑郁癥模型大鼠內源性神經(jīng)遞質(5-HT、NE、DA)代謝變化的影響,從代謝物組的體內變化規(guī)律探明抗抑郁藥文拉法辛可能的藥理作用機制。 二、方法 1.慢性應激抑郁模型制備及評價 用Open-Field法對60只雄性SD大鼠作行為學評定,根據(jù)水平運動和垂直運動總得分進行隨機區(qū)組設計,分為正常對照組、抑郁模型組、鹽酸文拉法辛高、中、低劑量組和鹽酸氟西汀組共計6組,每組10只。正常對照組大鼠每籠5只,不予任何刺激。其他5組采用分養(yǎng)和慢性輕度不可預見性應激造成抑郁癥模型大鼠。造模結束采用Open-Field法和糖水消耗試驗進行評價。 2.給藥方法和生物樣本的采集 給予21天刺激后,正常對照組繼續(xù)常規(guī)飼養(yǎng),每籠飼養(yǎng)5只,其它各組繼續(xù)分養(yǎng),給予不同的預處理,即每日分別灌服生理鹽水(2mL,Ⅰ組、Ⅱ組),低劑量文拉法辛(8 mg·kg~(-1),Ⅲ組),中劑量文拉法辛(16 mg·kg~(-1),Ⅳ組),高劑量文拉法辛(32 mg·kg~(-1),Ⅴ組),氟西汀(2 mg·kg~(-1),Ⅵ組)。連續(xù)灌胃14天后,斷頭處死大鼠,在冰臺上迅速取出全腦置凍存管中,立即投入液氮中冷凍,后放入-80℃冰箱保存待測。 3.生物樣本的測定方法 3.1 LC-MS/MS法同時測定腦組織中5-HT、NE和DA的濃度。 3.2 LC-MS/MS法同時測定腦組織中5-HIAA、MHPG、DOPAC和HVA的濃度。 三、結果 1.生物樣本測定結果 1.1腦組織中5-HT、NE和DA的濃度測定5-HT、NE和DA分別在4.45～4450 ng·mL~(-1)、4.11～4110 ng·mL~(-1)和4.10～4100 ng·mL~(-1)濃度范圍內線性良好(r≥0.999),最低檢測濃度分別為4.45、4.11和4.10ng·mL~(-1)。加樣回收率分別為80.17%～100.02%、70.00%～83.44%和80.12%～86.30%,標準液的日內和日間RSD均小于4.66%,勻漿液樣品的日內和日間RSD均小于6.30%。 1.2腦組織中5-HIAA、MHPG、DOPAC和HVA的濃度測定5-HIAA、MHPG、DOPAC和HVA在12.5～1000 ng·mL~(-1)濃度范圍內線性良好(r≥0.998),最低檢測濃度為12.5 ng·mL~(-1)。加樣回收率分別為90.98%～95.71%、93.93%～106.81%、95.13%～108.36%和86.62%～97.42%,標準液的日內和日間RSD均小于8.45%,勻漿液樣品的日內和日間RSD均小于8.33%。 2.文拉法辛對大鼠腦內神經(jīng)遞質的影響 服藥后與模型組(Ⅱ組)相比,文拉法辛低劑量組(Ⅲ組)神經(jīng)遞質含量及比值無顯著性差異。文拉法辛中劑量組(Ⅳ組)5-HT與NE的含量顯著升高(P＜0.01),5-HIAA的含量明顯下降(P＜0.05);DA的含量升高,MHPG、DOPAC和HVA的含量下降,但無統(tǒng)計學意義;5-HIAA/5-HT與MHPG/NE顯著降低(P＜0.01);(DOPAC+HVA)/DA與NE/5-HT有下降趨勢,但無統(tǒng)計學意義。文拉法辛高劑量組(Ⅴ組)5-HT與5-HIAA的含量均明顯升高(P＜0.05);NE的含量升高,DA、MHPG、DOPAC和HVA的含量下降,但均無統(tǒng)計學差異;MHPG/NE顯著降低(P＜0.01);5-HIAA/5-HT與NE/5-HT有下降趨勢,但無統(tǒng)計學意義。氟西汀組(Ⅵ組)除5-HIAA/5-HT顯著降低(P＜0.01)外,其他神經(jīng)遞質含量和比值均無顯著性差異。 四、結論 1.抑郁癥模型大鼠灌服文拉法辛后,中、高劑量的文拉法辛能顯著增加腦內5-HT和NE的含量,并能使DA的含量也有一定程度升高,且均比氟西汀引起的神經(jīng)遞質改變要明顯。 2.文拉法辛可以從多方面來調節(jié)中樞單胺類神經(jīng)遞質之間的關系,通過抑制5-HT、NE再攝取,同時降低二者的代謝,糾正遞質代謝紊亂,提高其含量,并能協(xié)調5-HT、NE及DA間的平衡,以達到抗抑郁的功能。
【學位授予單位】：中南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2007
【分類號】：R749.4

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