【摘要】：阿爾茲海默病(Alzheimer' s disease,AD)是一種以漸進(jìn)性記憶受損和認(rèn)知功能障礙為主要臨床癥狀的神經(jīng)退行性疾病。不可逆的神經(jīng)元死亡是AD致病的直接原因。目前還沒有治愈AD的方法。因此研究AD的發(fā)病機(jī)制對(duì)于預(yù)防和治療AD具有重要的意義。研究發(fā)現(xiàn),AD致病過程中處于分裂后期的神經(jīng)元會(huì)重新進(jìn)入細(xì)胞周期,但是這些神經(jīng)元并不能進(jìn)行正常的有絲分裂而是最終走向死亡。細(xì)胞周期紊亂是目前已知的AD致病過程中較早期的細(xì)胞功能改變,早于神經(jīng)纖維纏結(jié)和淀粉樣斑。Cyclin Dependent Kinase 5(CDK5)是CDK家族中一個(gè)重要成員,其在調(diào)控神經(jīng)纖維纏結(jié)和細(xì)胞周期進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用,因此其和AD的致病有著密切的聯(lián)系。CDK5是一個(gè)蛋白激酶,通過對(duì)其下游底物的鑒定和研究,有助于更深入了解CDK5在AD發(fā)病過程中的作用。我們實(shí)驗(yàn)室前期通過在AD病人樣品中進(jìn)行蛋白質(zhì)譜鑒定的方法,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期退出和神經(jīng)分化蛋白1(Cell-cycle exit and neuronal differentiation 1,CEND1)是和 AD 疾病密切關(guān)聯(lián)的一個(gè)CDK5的全新底物。我們發(fā)現(xiàn)CEND1是在神經(jīng)元中特異表達(dá)的線粒體蛋白,并且CEND1在突觸也有分布,主要在突觸前。CEND1定位的研究暗示了 CEND1可能在突觸前調(diào)控線粒體的功能。我們進(jìn)而發(fā)現(xiàn)CDK5能磷酸化CEND1的第10位的絲氨酸,并可顯著誘導(dǎo)CEND1的降解。在AD的細(xì)胞模型和動(dòng)物模型中我們檢測(cè)到CEND1蛋白表達(dá)水平顯著降低,并伴隨著神經(jīng)元線粒體功能和細(xì)胞周期紊亂。綜上所述,我們研究的發(fā)現(xiàn)和證明了 CDK5通過調(diào)控CEND1的磷酸化和蛋白穩(wěn)定性,進(jìn)而影響神經(jīng)元線粒體功能和神經(jīng)元細(xì)胞周期,可能在AD早期的病變中發(fā)揮著重要作用。該研究為AD的防治提供了新的藥物開發(fā)靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R749.16
【圖文】：

各自導(dǎo)致ＡＤ因的學(xué)研宄同時(shí)，Ａｐ和Ｔａｕ蛋白間的相互用關(guān)到越來越多的研宄者的關(guān)注�！埃粒袑W(xué)說”的研宄表明，ＡＰ既能對(duì)神經(jīng)元有直的毒性作用，又能誘發(fā)ＡＤ的其它病變出現(xiàn)，其中就包括ｔａｕ蛋白的過度磷酸化，逡逑Ａｐ是導(dǎo)致ＡＤ發(fā)病的直接源頭�！埃裕幔鯇W(xué)說”的研宄顯示Ｔａｕ蛋白可以通過種信號(hào)傳導(dǎo)通路激活Ａ（ｉ的毒性作用，并導(dǎo)致突觸損傷和神經(jīng)元凋亡，最終導(dǎo)ＡＤ的發(fā)生和發(fā)展。這些都表明，ＡＤ致病的學(xué)說是Ａｐ／邋Ｔａｕ蛋白學(xué)說的聯(lián)合。逡逑經(jīng)過研宄證明，ＡＰ可促進(jìn)Ｔａｕ蛋白過度磷酸化。在Ｔａｕ基因突變的小鼠大腦立體定位注射Ａ（３邋，可檢測(cè)到過度磷酸化ｔａｕ蛋白。ＡＰＰ和Ｔａｕ基因共表達(dá)小鼠也能檢測(cè)到過度磷酸化ｔａｕ蛋白，當(dāng)給此小鼠抗ＡＰ治療時(shí)，發(fā)現(xiàn)磷酸化Ｔａｕ蛋白水平明顯降低，并且敲除Ｔａｕ后，觀察到小鼠的記憶缺失有很大程度降低。從ＡＤ病人的腦脊液中分離主要成分為ＡＰ二聚體的可溶性Ａｐ寡聚物逡逑并將此Ａ（３寡聚物作用于海馬。首先能檢測(cè)到過度磷酸化的Ｔａｕ蛋白，隨即發(fā)細(xì)胞骨架破裂，神經(jīng)元細(xì)胞變性。這表明ＡＰ能促進(jìn)Ｔａｕ蛋白的磷酸化水平。逡逑

邐ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ逡逑屮邋Ｔ１１邋［逡逑Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ邐邐邐？邋Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ邋＜邐逡逑圖１．邋２邋ＣＤＫ５可通過磷酸化一些蛋白參與細(xì)胞凋亡逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．２邋ＣＤＫ５邋ｃａｎ邋ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅ邋ｉｎ邋ａｐｏｐｔｏｓｉｓ邋ｂｙ邋ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｎｇ邋ｓｏｍｅ邋ｐｒｏｔｅｉｎｓ．逡逑３．邋ＣＥＮＤ１逡逑細(xì)胞周期退出和神經(jīng)元分化邋１邋（ｃｅｌｌ邋ｃｙｃｌｅ邋ｅｘｉｔ邋ａｎｄ邋ｎｅｕｒｏｎａｌ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，逡逑ＣＥＮＤｌ，邋Ｂｍ８８）是一個(gè)主要調(diào)節(jié)細(xì)胞周期退出和神經(jīng)元分化的神經(jīng)系統(tǒng)特異性逡逑表達(dá)的蛋白，也是其命名的由來。主要在大腦皮層、海馬和小腦等神經(jīng)組織中高逡逑表達(dá)，并基本上只在神經(jīng)元中表達(dá)，不在星形膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞等表達(dá)［９Ｍ）３］。逡逑ＣＥＮＤ１是一個(gè)一次跨膜蛋白，分子量約２２ｋｄ，含有１４９個(gè)氨基酸，其大部分逡逑面朝胞漿，只有最后三個(gè)氨基酸位于膜內(nèi)側(cè)Ｍ。兩個(gè)ＣＥＮＤ１單體可以以二硫鍵逡逑連接形成二聚體［９５］。它主要在一些細(xì)胞器膜上分布，如線粒體外膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、逡逑囊泡（ｅｌｅｃｔｒｏｌｕｃｅｎｔｖｅｓｉｃｌｅｓ）

ＣＤＫ５磷酸化。我們緊接著對(duì)ＣＥＮＤ１蛋白定位進(jìn)行了檢測(cè)，分別取小鼠的心、逡逑肝、皮層、小腦與海馬等組織進(jìn)行ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔｔｉｎｇ分析，發(fā)現(xiàn)ＣＥＮＤ１只在神經(jīng)逡逑組織中表達(dá)（圖３．１，邋Ａ）。線粒體純化后，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ＣＥＮＤ］在線粒體中高豐度逡逑表達(dá)（圖３．１，邋Ｂ）。逡逑Ａ邋ｗ邐Ｂ逡逑Ｅ邋Ｉ逡逑ＯＪ邋ｚ＝逡逑ｔ邐＾邐０）邐ＴＯ邋Ｃｙｔｏ邋Ｍｉｔｏ逡逑0．＝■０）０＞＞逡逑°邋＾邐°邋＾邋＝邐舊：ＣＥＮＤ１邋＿＿邐＿＿逡逑舊：ＣＥＮＤ１邋＾邋４ｍ逡逑ＩＢ：ＣＯＸｌＶ邐ｍｍ邋ｍｍ逡逑ＩＢ：ｐ－ａｃｔｉｎ逡逑ＩＢ：ｐ－ａｃｔｉｎ邐ｔｍ邐逡逑圖３．邋１邋ＣＥＮＤｌ是一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)特異性線粒體蛋白逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋４．１邋ＣＥＮＤ１邋ｉｓ邋ａ邋ｎｅｒｖ邋ｅ邋ｓｙｓｔｅｍ邋ｓｐｅｃｉｆｉｃ邋ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ邋ｐｒｏｔｅｉｎ逡逑Ａ圖為�。祝孕∈蟮男�、肝、皮層、小腦和海馬，ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔｔｉｎｇ分析逡逑ＣＥＮＤｌ蛋白水平。Ｂ圖為ＷＴ小鼠的大腦皮層和海馬組織分離線粒體蛋逡逑白，ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔｔｉｎｇ分析ＣＥＮＤ１蛋白水平，ｃｏｘＩＶ為線粒體的ｍａｒｋｅｒ。逡逑３．邋２邋ＧＤＫ５與ＧＥＮＤ１在線粒體上發(fā)生相互作用逡逑既然ＣＤＫ５能磷酸化ＣＥＮＤｌ，而且ＣＥＮＤｌ是一個(gè)線粒體蛋白，那么我們下逡逑３７逡逑

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