【摘要】：目的:阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的范疇,也是目前老年癡呆中最常見的類型,其典型的病理改變是細胞內(nèi)tau蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和細胞外淀粉樣蛋白β(Aβ)斑塊沉積。阿爾茨海默病的病因復(fù)雜,其中遺傳因素是主要原因之一,近年來,隨著基因檢測技術(shù)的提高和相關(guān)研究的深入,普遍認為基因突變在AD的發(fā)生發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用。迄今,已有大量的基因和位點被提出與遲發(fā)型AD(Late-onset Alzheimer's disease,LOAD)發(fā)病風險緊密相關(guān)。近來,一項美國國際基因組學的阿爾茨海默病項目(the International Genomics of Alzheimer’s Project,IGAP)研究發(fā)現(xiàn),TREML2基因的rs3747742位點是一個新鑒定的與AD發(fā)病風險相關(guān)的全基因組位點,其多態(tài)性與高加索人群中遲發(fā)性AD易感性相關(guān),并且這種相關(guān)性在中國北方漢族人群獨立大樣本中也得到了證實。本研究旨在通過應(yīng)用神經(jīng)成像生物標志物和阿爾茨海默病神經(jīng)影像學倡議(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)數(shù)據(jù)庫的相關(guān)數(shù)據(jù)檢測TREML2錯義突變(rs3747742-C)與腦脊液AD相關(guān)蛋白(包括Aβ和tau蛋白)、神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)以及認知功能的關(guān)系,來進一步分析TREML2 rs3747742在遲發(fā)型AD發(fā)病機制中的作用。方法:經(jīng)過嚴格的質(zhì)控標準篩選后,本研究共納入來自于ADNI數(shù)據(jù)庫的1306名研究對象,其中包括374名正常對照人群(cognitively normal,CN)、705名輕度認知障礙人群(mild cognitive impairment,MCI)和227名癡呆患者(AD)。為了探究TREML2 rs3747742與AD發(fā)病風險的相關(guān)性,我們應(yīng)用R軟件在疊加性遺傳模型基礎(chǔ)上進行分析研究,應(yīng)用PLINK軟件從ADNI數(shù)據(jù)庫中分別提取對應(yīng)的腦脊液(CSF)蛋白、神經(jīng)影像學和認知功能量表得分的相關(guān)數(shù)據(jù)。應(yīng)用Kruskal-Wallis秩和檢驗來評估所有參與者的基本人口統(tǒng)計學特征的差異,分別應(yīng)用多元線性回歸模型和混合效應(yīng)模型,探討TREML2基因型與相關(guān)表型基線水平和相關(guān)表型縱向變量的相關(guān)性。所有上述分析均對年齡、性別、接受教育程度、APOEε4攜帶狀態(tài)和顱內(nèi)容積進行了校正。其中當P0.05時,認為具有顯著的統(tǒng)計學差異。上述所有數(shù)據(jù)分析均使用R統(tǒng)計軟件(版本3.4.1)進行。結(jié)果:通過對納入人群的分析研究表明,經(jīng)過校正年齡、性別、接受教育程度、APOEε4攜帶狀態(tài)和顱內(nèi)容積后,對于相關(guān)表型基線水平的研究發(fā)現(xiàn),在總體人群和AD患者組中,攜帶有CC和TC基因型的受試者都具有較低的腦脊液總tau(T-tau)水平(總?cè)巳?β=-7.7764,P=0.0143;AD患者:β=-0.1548,P=0.0096);另外,在縱向的隨訪觀察中,對于總體人群和AD患者組而言,具有C等位基因(CC,TC)的個體其腦脊液總tau的變化速率明顯低于TT攜帶者(總?cè)巳?β=-0.1548,P=0.0096;AD患者:β=-0.3961,P=0.0115)。但研究結(jié)果顯示無論總?cè)巳哼�是AD患者中TREML2均與腦脊液β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)水平、磷酸化tau(P-tau)水平、神經(jīng)影像生物標志物以及認知功能相關(guān)表型無明顯相關(guān)性。結(jié)論:我們的研究結(jié)果顯示TREML2錯義突變(rs3747742-C)與AD患者的CSF T-tau水平相關(guān),表明該突變在AD相關(guān)的神經(jīng)變性中起重要作用。而神經(jīng)變性是各種神經(jīng)退行性疾病中的常見途徑。對此,需要更多具有大樣本量和不同種族的獨立研究來證實TREML2在AD病理學中的作用。
【學位授予單位】：青島大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R749.16
【圖文】：

圖 1、AD 組中 TREML2 rs3747742 與腦脊液總 tau 相關(guān)性分析3 TREML2 rs3747742 與 AD 相關(guān)表型縱向變化的相關(guān)性分析此外，我們還應(yīng)用混合效應(yīng)模型分析了 TREML2 錯義突變（rs3747742-C）與為期 4 年隨訪的研究變量縱向變化（包括腦脊液中 AD 相關(guān)蛋白 Aβ、總 tau 和磷酸化

AD組中TREML2rs3747742與腦脊液Aβ水平相關(guān)性分析

AD組中TREML2rs3747742與腦脊液磷酸化tau(P-tau)相關(guān)性分析

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