【摘要】：抑郁癥(depression)，又稱單相情感性障礙(minor depression)，是以顯著而持久的抑郁情感或心境改變?yōu)橹饕卣鞯囊唤M疾病，是與應(yīng)激密切相關(guān)的一類精神病。隨著社會(huì)競爭的日益加劇，人們承受的生理、心理壓力越來越大，抑郁癥的發(fā)病率有不斷升高的趨勢(shì)。 抑郁癥發(fā)病機(jī)理及其抗抑郁藥物的研究，目前主要集中在單胺類遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，在抑郁癥患者血漿單胺類遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)含量低于正常水平，并在此基礎(chǔ)上研制出重要且廣泛應(yīng)用的選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑等抗抑郁藥。盡管以上研究成果在抑郁癥的防治有重要作用，但是抑郁癥發(fā)病機(jī)制仍然不清楚。百日咳毒素敏感的G蛋白偶聯(lián)的內(nèi)向整流鉀通道(GIRKs)，是內(nèi)向整流鉀通道家族中的一個(gè)成員，能夠被G蛋白的βγ亞基直接作用而激活。它不僅對(duì)調(diào)節(jié)心臟速率，而且在調(diào)節(jié)突觸前膜神經(jīng)遞質(zhì)釋放以及神經(jīng)元的興奮性中具有非常重要的作用。目前已證實(shí)GIRK可與很多抑制性遞質(zhì)的受體直接偶聯(lián)，是心臟與腦中許多神經(jīng)遞質(zhì)作用的直接效應(yīng)器。已知5-HT_(1A)受體能直接激活GIRK，在海馬區(qū)5-HT可通過5-HT_(1A)受體增加GIRK通道的傳導(dǎo)性，在海馬區(qū)，皮質(zhì)酮可通過5-HT_(1A)受體增加GIRK通道的傳導(dǎo)性而改變某些神經(jīng)元的興奮性。GIRK_1基因包含有大量的具有糖皮質(zhì)激素受體潛在結(jié)合位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄因子的一致序列，皮質(zhì)酮通過糖皮質(zhì)激素受體能直接改變GIRK_1基因的轉(zhuǎn)錄。應(yīng)激型抑郁癥大鼠下丘腦-腺垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)，血中高濃度皮質(zhì)酮可通過其兩種受體亞型：鹽皮質(zhì)激素受體和糖皮質(zhì)激素受體來調(diào)節(jié)海馬和頂葉皮層區(qū)GIRKs mRNA的表達(dá)。因此，研究GIRK在應(yīng)激型抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的作用具有前瞻性意義。 本實(shí)驗(yàn)主要通過側(cè)腦室間斷性注射鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑和糖皮質(zhì)激素受體阻斷劑以完全阻斷這兩種受體后，用原位雜交技術(shù)檢測(cè)海馬區(qū)和頂葉皮層區(qū)GIRK_(1-4) mRNA表達(dá)的變化，以確定皮質(zhì)酮改變GIRK通道興奮傳導(dǎo)性的主要機(jī)制。 本研究的主要結(jié)果是： 1、實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠海馬和頂葉皮層區(qū)神經(jīng)元數(shù)目和形態(tài)的變化 Nissl染色顯示，實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠海馬和頂葉皮層區(qū)神經(jīng)元與對(duì)照組相比神經(jīng)元 第二軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文中文摘要 數(shù)目未見明顯減少(P0 .05)，在神經(jīng)元排列層次和尼氏體數(shù)目上也基本一致，并且未 見神經(jīng)元細(xì)胞核固縮與空泡化現(xiàn)象。 2、實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠腦內(nèi)GIRKI一;mRNA表達(dá)的變化 原位雜交結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，電擊組實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠海馬CAI、CAZ、CA3 區(qū)、齒狀回和頂葉皮層GIRK卜4 mRNA的表達(dá)均顯著降低。 3、鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑(SPI)和糖皮質(zhì)激素受體阻斷劑(MIF)處理實(shí)驗(yàn)性抑郁 癥大鼠后海馬和頂葉皮層區(qū)神經(jīng)元數(shù)目和形態(tài)的變化 尼氏染色顯示，實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠NS組、SPI組、MIF組、SPI+MIF組海馬和頂葉 皮層區(qū)神經(jīng)元與對(duì)照組相比神經(jīng)元數(shù)目未見明顯減少(P0 .05)，而實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠 SP工組、MIF組、SPI+MIF組海馬和頂葉皮層區(qū)神經(jīng)元與NS組相比較神經(jīng)元數(shù)目無明顯 差異(P0 .05)。在神經(jīng)元排列層次和尼氏體數(shù)目上也基本一致，并且未見神經(jīng)元細(xì)胞 核固縮與空泡化現(xiàn)象。 4、鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑和糖皮質(zhì)激素受體阻斷劑對(duì)正常大鼠和實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠 腦內(nèi)GIRK，一4 mRNA表達(dá)的改變 原位雜交結(jié)果顯示:(1)在正常大鼠上分別和同時(shí)應(yīng)用鹽皮質(zhì)受體阻斷劑和糖皮質(zhì) 激素受體阻斷劑，和Ns組相比，海馬cAI一3區(qū)、DG區(qū)和Pc區(qū)GIRKI-4 mRNA雜交陽性信號(hào) 的強(qiáng)度無明顯變化，相對(duì)于c0N組輕度降低，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。(2) NS抑郁組GIRK卜。mRNA在海 馬CAI、CAZ、CA3、DG和頂葉皮層區(qū)的表達(dá)均明顯低于對(duì)照組。(3)應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素受 體阻斷劑的抑郁組GIRK卜;mRNA的表達(dá)在海馬CAI、CAZ、CA3、DG和頂葉皮層區(qū)明顯高 于NS抑郁組，但與對(duì)照組相比GIRKI一2 mRNA的表達(dá)在海馬CAI、CAZ、CA3、DG和頂葉皮 層區(qū)無明顯差異，而GIRK3一4 mRNA的表達(dá)在海馬CAI、CAZ、CA3、DG和頂葉皮層區(qū)明顯 高于對(duì)照組(GIRK;mRNA在頂葉皮層區(qū)的表達(dá)除外)。(4)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素受體阻斷劑的 抑郁組GIRKI一;mRNA的表達(dá)在海馬CAI、CAZ、CA3、DG和頂葉皮層區(qū)明顯低于NS抑郁 組(GIRK:的頂葉皮層區(qū)和GIRK;的DG區(qū)除外)，且與對(duì)照組相比GIRK卜;mRNA的表達(dá)在 海馬CAI、CAZ、CA3、DG和頂葉皮層區(qū)明顯降低。(5)應(yīng)用鹽皮質(zhì)和糖皮質(zhì)激素受體阻 斷劑的抑郁組GIRK，一4 mRNA的表達(dá)在海馬CAI、CAZ、CA3、DG和頂葉皮層區(qū)明顯高于NS 抑郁組(GIRKt的頂葉皮層區(qū)除外)，而與對(duì)照組相比GIRK卜:mRNA在海馬和頂葉皮層區(qū) 的表達(dá)基本上無明顯差異，GIRK3一;mRNA在海馬和頂葉皮層區(qū)的表達(dá)明顯高于對(duì)照組 (GIRK。在頂葉皮層區(qū)除外)。 綜上所述，抑郁癥海馬和頂葉皮層區(qū)神經(jīng)元形態(tài)正常、數(shù)目未見減少。皮質(zhì)酮確實(shí) 第二軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文中文摘要 能通過鹽皮質(zhì)激素受體和糖皮質(zhì)激素受體的作用改變GIRK卜;mRNA表達(dá)。鹽皮質(zhì)激素受 體阻斷劑和糖皮質(zhì)激素受體阻斷劑對(duì)海馬和頂葉皮層區(qū)GIRKI-4 mRNA表達(dá)的改變產(chǎn)生不 同的結(jié)果，主要原因可能是GIRK;基因中包含有大量的具有糖皮質(zhì)激素受體潛在結(jié)合位 點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄因子的一致序列和海馬區(qū)5一HT可通過
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類號(hào)】：R749.4

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2752921