【摘要】：抑郁癥(depression)，又稱單相情感性障礙(minor depression)，是以顯著而持久的抑郁情感或心境改變?yōu)橹饕卣鞯囊唤M疾病，是與應激密切相關的一類精神病。隨著社會競爭的日益加劇，人們承受的生理、心理壓力越來越大，抑郁癥的發(fā)病率有不斷升高的趨勢。 抑郁癥發(fā)病機理及其抗抑郁藥物的研究，目前主要集中在單胺類遞質和神經內分泌系統(tǒng)，在抑郁癥患者血漿單胺類遞質5-羥色胺(5-HT)含量低于正常水平，并在此基礎上研制出重要且廣泛應用的選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑等抗抑郁藥。盡管以上研究成果在抑郁癥的防治有重要作用，但是抑郁癥發(fā)病機制仍然不清楚。百日咳毒素敏感的G蛋白偶聯(lián)的內向整流鉀通道(GIRKs)，是內向整流鉀通道家族中的一個成員，能夠被G蛋白的βγ亞基直接作用而激活。它不僅對調節(jié)心臟速率，而且在調節(jié)突觸前膜神經遞質釋放以及神經元的興奮性中具有非常重要的作用。目前已證實GIRK可與很多抑制性遞質的受體直接偶聯(lián)，是心臟與腦中許多神經遞質作用的直接效應器。已知5-HT_(1A)受體能直接激活GIRK，在海馬區(qū)5-HT可通過5-HT_(1A)受體增加GIRK通道的傳導性，在海馬區(qū)，皮質酮可通過5-HT_(1A)受體增加GIRK通道的傳導性而改變某些神經元的興奮性。GIRK_1基因包含有大量的具有糖皮質激素受體潛在結合位點的轉錄因子的一致序列，皮質酮通過糖皮質激素受體能直接改變GIRK_1基因的轉錄。應激型抑郁癥大鼠下丘腦-腺垂體-腎上腺軸功能亢進，血中高濃度皮質酮可通過其兩種受體亞型：鹽皮質激素受體和糖皮質激素受體來調節(jié)海馬和頂葉皮層區(qū)GIRKs mRNA的表達。因此，研究GIRK在應激型抑郁癥發(fā)病機制中的作用具有前瞻性意義。 本實驗主要通過側腦室間斷性注射鹽皮質激素受體阻斷劑和糖皮質激素受體阻斷劑以完全阻斷這兩種受體后，用原位雜交技術檢測海馬區(qū)和頂葉皮層區(qū)GIRK_(1-4) mRNA表達的變化，以確定皮質酮改變GIRK通道興奮傳導性的主要機制。 本研究的主要結果是： 1、實驗性抑郁癥大鼠海馬和頂葉皮層區(qū)神經元數(shù)目和形態(tài)的變化 Nissl染色顯示，實驗性抑郁癥大鼠海馬和頂葉皮層區(qū)神經元與對照組相比神經元 第二軍醫(yī)大學碩士學位論文中文摘要 數(shù)目未見明顯減少(P0 .05)，在神經元排列層次和尼氏體數(shù)目上也基本一致，并且未 見神經元細胞核固縮與空泡化現(xiàn)象。 2、實驗性抑郁癥大鼠腦內GIRKI一;mRNA表達的變化 原位雜交結果顯示，與對照組相比，電擊組實驗性抑郁癥大鼠海馬CAI、CAZ、CA3 區(qū)、齒狀回和頂葉皮層GIRK卜4 mRNA的表達均顯著降低。 3、鹽皮質激素受體阻斷劑(SPI)和糖皮質激素受體阻斷劑(MIF)處理實驗性抑郁 癥大鼠后海馬和頂葉皮層區(qū)神經元數(shù)目和形態(tài)的變化 尼氏染色顯示，實驗性抑郁癥大鼠NS組、SPI組、MIF組、SPI+MIF組海馬和頂葉 皮層區(qū)神經元與對照組相比神經元數(shù)目未見明顯減少(P0 .05)，而實驗性抑郁癥大鼠 SP工組、MIF組、SPI+MIF組海馬和頂葉皮層區(qū)神經元與NS組相比較神經元數(shù)目無明顯 差異(P0 .05)。在神經元排列層次和尼氏體數(shù)目上也基本一致，并且未見神經元細胞 核固縮與空泡化現(xiàn)象。 4、鹽皮質激素受體阻斷劑和糖皮質激素受體阻斷劑對正常大鼠和實驗性抑郁癥大鼠 腦內GIRK，一4 mRNA表達的改變 原位雜交結果顯示:(1)在正常大鼠上分別和同時應用鹽皮質受體阻斷劑和糖皮質 激素受體阻斷劑，和Ns組相比，海馬cAI一3區(qū)、DG區(qū)和Pc區(qū)GIRKI-4 mRNA雜交陽性信號 的強度無明顯變化，相對于c0N組輕度降低，沒有統(tǒng)計學差別。(2) NS抑郁組GIRK卜。mRNA在海 馬CAI、CAZ、CA3、DG和頂葉皮層區(qū)的表達均明顯低于對照組。(3)應用鹽皮質激素受 體阻斷劑的抑郁組GIRK卜;mRNA的表達在海馬CAI、CAZ、CA3、DG和頂葉皮層區(qū)明顯高 于NS抑郁組，但與對照組相比GIRKI一2 mRNA的表達在海馬CAI、CAZ、CA3、DG和頂葉皮 層區(qū)無明顯差異，而GIRK3一4 mRNA的表達在海馬CAI、CAZ、CA3、DG和頂葉皮層區(qū)明顯 高于對照組(GIRK;mRNA在頂葉皮層區(qū)的表達除外)。(4)應用糖皮質激素受體阻斷劑的 抑郁組GIRKI一;mRNA的表達在海馬CAI、CAZ、CA3、DG和頂葉皮層區(qū)明顯低于NS抑郁 組(GIRK:的頂葉皮層區(qū)和GIRK;的DG區(qū)除外)，且與對照組相比GIRK卜;mRNA的表達在 海馬CAI、CAZ、CA3、DG和頂葉皮層區(qū)明顯降低。(5)應用鹽皮質和糖皮質激素受體阻 斷劑的抑郁組GIRK，一4 mRNA的表達在海馬CAI、CAZ、CA3、DG和頂葉皮層區(qū)明顯高于NS 抑郁組(GIRKt的頂葉皮層區(qū)除外)，而與對照組相比GIRK卜:mRNA在海馬和頂葉皮層區(qū) 的表達基本上無明顯差異，GIRK3一;mRNA在海馬和頂葉皮層區(qū)的表達明顯高于對照組 (GIRK。在頂葉皮層區(qū)除外)。 綜上所述，抑郁癥海馬和頂葉皮層區(qū)神經元形態(tài)正常、數(shù)目未見減少。皮質酮確實 第二軍醫(yī)大學碩士學位論文中文摘要 能通過鹽皮質激素受體和糖皮質激素受體的作用改變GIRK卜;mRNA表達。鹽皮質激素受 體阻斷劑和糖皮質激素受體阻斷劑對海馬和頂葉皮層區(qū)GIRKI-4 mRNA表達的改變產生不 同的結果，主要原因可能是GIRK;基因中包含有大量的具有糖皮質激素受體潛在結合位 點的轉錄因子的一致序列和海馬區(qū)5一HT可通過
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2004
【分類號】：R749.4

【共引文獻】

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本文編號：2752921