【摘要】：抑郁癥(Depression)是一種高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率和高自殺率的情感障礙性精神疾病。研究表明,中樞神經(jīng)遞質(zhì)和激素變化是應(yīng)激性事件誘發(fā)抑郁癥的關(guān)鍵因素。目前國內(nèi)外研究抑郁癥發(fā)病機制和抗抑郁藥物藥理學(xué)的主要模型之一是慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)抑郁模型。CUMS模型因能模擬出與人類抑郁癥患者相似的行為學(xué)變化而成為有效的嚙齒動物抑郁模型。海馬是抑郁癥研究中涉及最多的腦區(qū),它發(fā)出的神經(jīng)纖維可投射到額葉皮質(zhì)、杏仁核等與情感有關(guān)的腦區(qū)。它不僅是應(yīng)激反應(yīng)的高位調(diào)節(jié)中樞,更是受應(yīng)激累及的最敏感區(qū)域,與應(yīng)激性抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。有關(guān)抑郁癥發(fā)生的研究,先后提出了單胺類遞質(zhì)失調(diào)學(xué)說,神經(jīng)可塑性變化學(xué)說等。然而,由于基于單胺類藥物治療抑郁效應(yīng)的滯后性和局限性,目前對谷氨酸(glutamate, Glu)及其N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受體和神經(jīng)肽等與抑郁發(fā)生關(guān)系的研究更為關(guān)注。 谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)�；贕lu及其受體尤其是NMDA受體與抑郁癥關(guān)系的研究表明,應(yīng)激能夠使海馬Glu水平明顯升高,促進NMDA受體過度激活,從而引發(fā)興奮性神經(jīng)毒作用,導(dǎo)致各種神經(jīng)性疾病。Rangon等發(fā)現(xiàn)慢性溫和應(yīng)激(chronic mild stress, CMS)能夠顯著增加幼鼠大腦新皮質(zhì)的NMDA受體結(jié)合位點。NMDA受體阻斷劑及其相關(guān)藥物已被證實具有抗抑郁效應(yīng)。 P物質(zhì)(substance P,SP)是哺乳動物神經(jīng)激肽(又稱速激肽)家族中存在最為豐富和研究最多的一種神經(jīng)肽,通過與其特異性神經(jīng)激肽1(neurokinin 1,NK1)受體結(jié)合而發(fā)揮作用。SP多在杏仁核、中縫核、籃斑、下丘腦、邊緣系統(tǒng)、中腦導(dǎo)水管灰質(zhì)等與調(diào)節(jié)情緒行為和應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的腦區(qū)分布,且能夠與5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)等一些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在某些神經(jīng)元共存；NK1受體的分布總體上與SP的分布相對應(yīng)。Rimon等發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人的中樞SP水平升高,通過抗抑郁藥物治療后SP水平下降。微量注射SP能夠引起大鼠行為、生理上的應(yīng)激和防御反應(yīng)。相反的,大鼠對應(yīng)激產(chǎn)生的行為和生理上的反應(yīng)也能夠被SP受體拮抗劑削弱。有研究顯示,NK1受體拮抗劑MK-869和L-759274均具有有效的抗抑郁效應(yīng),且NK1受體拮抗劑性藥物CP-122721也提供了抗抑郁效應(yīng)的臨床證據(jù)。基于SP、SP受體及其受體拮抗劑與情感性障礙有關(guān)的臨床研究成果,有人認為SP-NK1受體通路參與了情感性障礙的病理生理機制,并提出情感性障礙的神經(jīng)激肽假說。 盡管有研究提示,谷氨酸能夠通過其受體對神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y, NPY)、SP等許多神經(jīng)肽的分泌發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Teuchner等發(fā)現(xiàn)給大鼠眼睛玻璃體內(nèi)注射NMDA能夠引起視網(wǎng)膜SP水平顯著下降。在大鼠紋狀體、弓狀核和正中隆起等中樞部位Glu則能夠通過NMDA受體促進SP的釋放。然而,慢性應(yīng)激性抑郁發(fā)生中,海馬Glu水平升高,過度激活(?)MDA受體與SP-NK1R通路是否有關(guān)目前還不清楚。 因此,本實驗通過建立CUMS動物模型,大鼠海馬微量注射給藥,測量大鼠體重,并采用糖水偏愛測試、曠場實驗和懸尾實驗等方法對大鼠進行行為學(xué)檢測,運用高效液相色譜(HPLC)法分析大鼠海馬組織中SP和Glu的含量變化。結(jié)果顯示： 1、CUMS誘發(fā)大鼠表現(xiàn)出明顯的抑郁樣行為,海馬組織中SP和G1u水平顯著增加。 2、海馬注射NMDA,大鼠表現(xiàn)出與CUMS/SAL組相似的抑郁樣行為,且海馬組織中SP的含量比正常對照組顯著增加。 3、微量注射NK1受體阻斷劑CP-96345和/或NMDA受體阻斷劑MK-801后,使CUMS引起的大鼠抑郁樣行為明顯改善,且MK-801使CUMS導(dǎo)致的大鼠海馬P物質(zhì)水平升高得到明顯控制。但CP-96345不能明顯改變CUMS引起的海馬Glu水平升高。 4、CP-96345使NMDA引起的抑郁樣行為得到極顯著改善。 以上結(jié)果表明,慢性應(yīng)激引起大鼠海馬Glu過量釋放,通過激活NMDA受體,促進P物質(zhì)合成釋放增加,激活NK1受體,是導(dǎo)致抑郁樣行為發(fā)生的重要神經(jīng)機制之一
【學(xué)位授予單位】：陜西師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R749.4
【圖文】：

各組大鼠體重變化

與 CON/SAL組比較有顯著性降低，與CUMS/SAL組相比無明顯差異;CON/CP一 %345+NMDA組大鼠對糖水偏好性與CON肘MDA組比較有所提高，且差異極顯著(p<0.01)。如圖2。

圖SP物質(zhì)與谷氨酸的標準品和海馬組織樣品色譜圖Fig.5ChromatogramsofsubstaneePandglutamatestandards(A，C)andhiPPoeamPaltissuesamPles(B，D).a.substaneeP(SP):b.glutamate(GLU).4.3.2標準曲線分別取sP、Glu標準品溶液(1~5號)，按叮.6.2’’項下方法處理，在上述色譜條件下各進樣1ooL。以峰面積咐進樣濃度豹;雌，mL“)作線性回歸，其線性方程如下，sP:了一2.26xlo呀+3，17xlo6，相關(guān)系數(shù)為0.9951，最小檢測濃度為0.OlogmL一’;Gtu:Y一4.86xl0份一3.27xl05，相關(guān)系數(shù)為0.9984，最小檢測濃度為0.0109·mL一‘。4.3.3樣品測定結(jié)果分別測定CON/SAL、CUMS/SAL、CUMS/CP一96345三組大鼠海馬組織中GLU含量，測定CON/SAL、CUMS/SAL、CUMS/MK一801、CON加MDA四組大鼠海馬組織中SP含量，樣品均能基線分離，測定結(jié)果見圖6。由圖可知，各組大鼠海馬組織中SP、Glu水平有顯著性差異(Glu:凡，26一14.037，p<0.01;SP:F3，34一57.728，尸<0.01)。經(jīng)過21天慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激，與coN/SAL組比較大鼠海馬組織中Glu和sP的水平均是極顯著性提高的(P<0.01)，用MK一801阻斷

【參考文獻】

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本文編號：2749873