【摘要】：背景遺忘型輕度認知功能障礙(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的比例是正常老齡(1%-2%)的十倍,是AD發(fā)病的高危人群。Ⅰ型補體受體(complement receptor 1, CR1)是繼APOE之后被發(fā)現(xiàn)的AD重要易感基因之一,多中心大樣本全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome Wide Association Study, GWAS)為CR1在AD中的作用提供了大量證據(jù)。其中,CR1 rs3818361在不同種族人群的研究中多次被發(fā)現(xiàn)可增加AD的發(fā)病風(fēng)險。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)可檢測大腦自發(fā)活動所產(chǎn)生的血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)信號,低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)可根據(jù)BOLD信號高低來測量腦內(nèi)局部神經(jīng)元自發(fā)活動水平高低的方法,從而可以直接觀察腦內(nèi)不同區(qū)域自發(fā)活動水平,是目前靜息態(tài)功能影像研究中重要的計算方法之一。本研究主要探究CR1 rs3818361基因型對aMCI患者腦局部功能活性的影響模式,為癡呆的遺傳影像學(xué)研究提供初步證據(jù)。第一章文獻綜述綜述一：CR1與阿爾茲海默病摘要：自GWAS研究發(fā)現(xiàn)CR1可增加AD的發(fā)病風(fēng)險之后,CR1及其調(diào)節(jié)的免疫反應(yīng)通路在AD發(fā)生發(fā)展中的作用機制成為研究熱點。CR1-F作為調(diào)理素受體及補體調(diào)節(jié)蛋白,在AD中具有神經(jīng)保護作用。而CR1-S與CR1的SNPs位點突變相關(guān),前者通過減少C3b調(diào)理的Aβ清除致使AD的發(fā)病風(fēng)險增加。在AD患者中,CR1不但參與外周紅細胞對調(diào)理Aβ的免疫清除,而且還協(xié)助小膠質(zhì)細胞清除腦組織中的Aβ。CR1參與的神經(jīng)炎癥反應(yīng)在AD中發(fā)揮雙刃劍作用,一方面可促進清除Aβ和抑制過度炎癥反應(yīng)保護腦組織,另一方面過度表達后可損傷神經(jīng)元以及促神經(jīng)元凋亡。綜述二：淺談阿爾茲海默病的Tau蛋白病理機制摘要：AD是一種以記憶認知功能減退為主要臨床特征,以老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)為病理特征的復(fù)雜的不可逆性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。關(guān)于AD的發(fā)病機制,目前已提出一系列假說,其中淀粉樣蛋白假說及tau蛋白假說最為經(jīng)典。近年來基于淀粉樣蛋白假說的藥物試驗紛紛以失敗告終,tau蛋白通路受到了越來越多的關(guān)注。國外學(xué)者指出AD的未來研究將會通過多學(xué)科層面結(jié)合手段進行。本文中,我們將從分子代謝異常、基因突變及表觀遺傳修飾等方面綜合分析總結(jié)tau蛋白病理在阿爾茲海默病中的形成機制,并分析其內(nèi)在的聯(lián)系,為AD的干預(yù)治療提供新的思路和方向。第二章CR1 rs3818361基因多態(tài)性對靜息狀態(tài)下aMCI局部腦區(qū)活性的損害模式分析目的探討CR1基因rs3818361多態(tài)性對aMCI患者腦功能的影響模式。方法以85名aMCI患者及135名健康對照(healthy control, HC)受試為研究對象,根據(jù)疾病(aMCI)和基因型(CR1 rs3818361)分組及亞組分型,采用靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù),結(jié)合多維度認知神經(jīng)心理量表評估,運用低頻振幅算法,分析CR1 rs3818361多態(tài)性對aMCI患者腦功能的影響。結(jié)果1.aMCI組與HC組的多維度認知神經(jīng)心理量表功能評分在兩組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。2.疾病與基因產(chǎn)生交互作用腦區(qū)為右側(cè)額上回(right superior frontal gyrus, rSFG)及前扣帶回(anterior cingulate, AC)。3.aMCI組GG基因型患者rSFG和AC的ALFF值與MMSE得分呈負相關(guān),與連線測試B所耗時間呈正相關(guān),相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.00238)。結(jié)論CR1 rs3818361基因多態(tài)性可影響aMCI患者的總體認知功能和執(zhí)行功能；CR1 rs3818361 GG基因型與aMCI患者靜息態(tài)下右側(cè)額上回局部腦區(qū)活性特異性改變存在關(guān)聯(lián)。第三章總結(jié)與展望本研究的設(shè)計特點以“基因-腦-行為”網(wǎng)絡(luò)為思路框架,利用CR1基因SNP rs3818361多態(tài)性,結(jié)合靜息態(tài)fMRI技術(shù)和多維度認知神經(jīng)心理量表評估,揭示aMCI患者認知功能損害的影像學(xué)特點。本研究的創(chuàng)新之處CR1是AD的重要風(fēng)險基因,且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)中起重要作用。以CR1基因SNPrs3818361多態(tài)性與靜息態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)研究融合為切入點探尋aMCI轉(zhuǎn)化為AD的神經(jīng)影像病理機制在國內(nèi)外尚處于起步階段。探究CR1基因多態(tài)性對遺忘型輕度認知障礙患者腦功能的影響模式,為AD的早期診斷提供新的證據(jù)。本研究的主要結(jié)論CR1 rs3818361基因多態(tài)性可影響aMCI患者的總體認知功能和執(zhí)行功能；CR1 rs3818361 GG基因型與aMCI患者靜息態(tài)下右側(cè)額上回局部腦區(qū)活性特異性改變存在關(guān)聯(lián)。展望1.開展多中心、多亞型的縱向隨訪觀察研究,使研究具有代表性。2.多模態(tài)研究技術(shù)與多種分析方法結(jié)合應(yīng)用,確保結(jié)果的可靠性。3.基于通路水平深入研究,多學(xué)科多層次合作研究,推動AD的早期診療。
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.16
【圖文】：

本文編號：2742385