【摘要】： 精神分裂癥,雙相情感障礙與重性抑郁癥是三種常見的精神疾病,發(fā)病率高,給患者及其家屬帶大極大的痛苦。作為典型的受到遺傳因素與環(huán)境共同影響的復(fù)雜遺傳疾病,遺傳因素對精神分裂癥的影響占了大約73 90%,對雙相情感障礙的影響大約為62%~80%,對重性抑郁癥的影響大約為37%。近年來關(guān)于多基因遺傳病的分子遺傳學研究,大多是選擇SNP遺傳標記,并逐步趨向于超大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-wide Association Study, GWAS)。 谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。NMDA受體是一類內(nèi)源性離子類谷氨酸受體。GRIN2B基因編碼NMDA受體亞基2B(NR2B)。DTNBP1編碼dysbindin蛋白,dysbindin蛋白存在于谷氨酸類神經(jīng)元的突觸前軸突中,在海馬組織中大量表達。在中國漢族人群中,我們對480個雙相情感障礙癥患者以及480個對照中選取GRIN2B與DTNBP1與雙相情感障礙進行關(guān)聯(lián)分析。我們的實驗結(jié)果支持GRIN2B是雙相情感障礙的一個風險致病基因。對于DTNBP1我們的實驗數(shù)據(jù)表明選取的SNPs標記以及單倍型分析在患者和對照中沒有顯著差異。 此外,在全基因組內(nèi)發(fā)現(xiàn)的拷貝數(shù)變異作為新型的遺傳標記,在復(fù)雜疾病的遺傳研究中逐步引起了大家的注意。在精神分裂癥中,多項研究結(jié)果表明罕見拷貝數(shù)變異在病人中的頻率顯著高于正常人,多個拷貝數(shù)變異位點被證實與精神分裂癥,自閉癥等精神疾病相關(guān)。 我們通過對2131個精神分裂癥患者、1317個重性抑郁癥患者、1448個雙相情感障礙癥患者以及1783個正常人進行拷貝數(shù)篩查,通過Affymetrix 500k芯片,Affymetrix SNP6.0芯片,多重連接探針擴增法(MLPA)以及定量PCR實驗相互驗證,確認了一個罕見拷貝數(shù)變異15q11在患者中的頻率顯著高于正常人。 在本論文的工作中,我們得出GRIN2B是中國漢族人群中雙相情感障礙的一個風險因素,以及15q11.2的拷貝數(shù)變異是精神分裂癥和重性抑郁癥的一個共病風險因素。近年來,以芯片技術(shù)和新一代測序技術(shù)為代表的分子遺傳學新技術(shù)的革命性進步,為研究者對復(fù)雜疾病的遺傳學研究打開了新的局面。技術(shù)的發(fā)展將會幫助我們更深入的認識精神疾病的遺傳機理。
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R749
【圖文】：

1.2.2 連鎖分析連鎖分析是一種基于家系的分析方法，它不依賴于對疾病的病理和生理生化異常的了解，而是根據(jù)減數(shù)分裂時染色體發(fā)生交換和重組的原理，通過研究遺傳標記在家系中的共分離現(xiàn)象，來研究該遺傳標記與致病基因位點連鎖與否從而確定致病基因位點。連鎖分析可分為參數(shù)連鎖分析（parametic linkage analysis）和非參數(shù)連鎖分析 （non-parametic linkage analysis）。參數(shù)分析中最常用的是最大似然率法，用 LOD（logarithm of odds, likelihoodof odds）值來衡量連鎖可能性的大小。參數(shù)分析法一般應(yīng)用于單基因遺傳病的基因定位，因而同一家系中只有一個基因參與的孟德爾式遺傳病由于其遺傳模型較圖 1- 1 [25]第一張人類全基因組拷貝數(shù)變異圖譜

遺傳變異與精神疾病的關(guān)聯(lián)分析苷酸芯片技術(shù)，多重連接探針擴增法(MLPA), 實時定量 PCR。圖 1-2 是比較基因組雜家芯片技術(shù)的原理圖。具體說來，就是在一張芯片上用兩份標記不同熒光素的樣品（檢測樣照樣品）同時進行雜交，從而快速而又直觀地檢測實驗樣品和對照樣品之組 DNA 的拷貝數(shù)量的差異。CGH 方法成本低, 效率高, 而且假陽性和少。CGH 芯片對與腫瘤相關(guān)的拷貝數(shù)變異的檢測做出了巨大貢獻。雖然芯片方法得到大家的公認, 但是它的分辨率仍然受到固化在芯片上的 DN的大小(~60 bp)和密度(1 探針/6 kb)的限制。

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 白晶,張月學,楊冬鶴,徐香玲,李集臨;幾種重要的分子標記原理及RAPD應(yīng)用[J];哈爾濱師范大學自然科學學報;2004年05期

2 ;SHEsis,a powerful software platform for analyses of linkage disequilibrium,haplotype construction,and genetic association at polymorphism loci[J];Cell Research;2005年02期

本文編號：2741580