【摘要】： 精神分裂癥,雙相情感障礙與重性抑郁癥是三種常見(jiàn)的精神疾病,發(fā)病率高,給患者及其家屬帶大極大的痛苦。作為典型的受到遺傳因素與環(huán)境共同影響的復(fù)雜遺傳疾病,遺傳因素對(duì)精神分裂癥的影響占了大約73 90%,對(duì)雙相情感障礙的影響大約為62%~80%,對(duì)重性抑郁癥的影響大約為37%。近年來(lái)關(guān)于多基因遺傳病的分子遺傳學(xué)研究,大多是選擇SNP遺傳標(biāo)記,并逐步趨向于超大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-wide Association Study, GWAS)。 谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。NMDA受體是一類內(nèi)源性離子類谷氨酸受體。GRIN2B基因編碼NMDA受體亞基2B(NR2B)。DTNBP1編碼dysbindin蛋白,dysbindin蛋白存在于谷氨酸類神經(jīng)元的突觸前軸突中,在海馬組織中大量表達(dá)。在中國(guó)漢族人群中,我們對(duì)480個(gè)雙相情感障礙癥患者以及480個(gè)對(duì)照中選取GRIN2B與DTNBP1與雙相情感障礙進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持GRIN2B是雙相情感障礙的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)致病基因。對(duì)于DTNBP1我們的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明選取的SNPs標(biāo)記以及單倍型分析在患者和對(duì)照中沒(méi)有顯著差異。 此外,在全基因組內(nèi)發(fā)現(xiàn)的拷貝數(shù)變異作為新型的遺傳標(biāo)記,在復(fù)雜疾病的遺傳研究中逐步引起了大家的注意。在精神分裂癥中,多項(xiàng)研究結(jié)果表明罕見(jiàn)拷貝數(shù)變異在病人中的頻率顯著高于正常人,多個(gè)拷貝數(shù)變異位點(diǎn)被證實(shí)與精神分裂癥,自閉癥等精神疾病相關(guān)。 我們通過(guò)對(duì)2131個(gè)精神分裂癥患者、1317個(gè)重性抑郁癥患者、1448個(gè)雙相情感障礙癥患者以及1783個(gè)正常人進(jìn)行拷貝數(shù)篩查,通過(guò)Affymetrix 500k芯片,Affymetrix SNP6.0芯片,多重連接探針擴(kuò)增法(MLPA)以及定量PCR實(shí)驗(yàn)相互驗(yàn)證,確認(rèn)了一個(gè)罕見(jiàn)拷貝數(shù)變異15q11在患者中的頻率顯著高于正常人。 在本論文的工作中,我們得出GRIN2B是中國(guó)漢族人群中雙相情感障礙的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素,以及15q11.2的拷貝數(shù)變異是精神分裂癥和重性抑郁癥的一個(gè)共病風(fēng)險(xiǎn)因素。近年來(lái),以芯片技術(shù)和新一代測(cè)序技術(shù)為代表的分子遺傳學(xué)新技術(shù)的革命性進(jìn)步,為研究者對(duì)復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)研究打開(kāi)了新的局面。技術(shù)的發(fā)展將會(huì)幫助我們更深入的認(rèn)識(shí)精神疾病的遺傳機(jī)理。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R749
【圖文】：

1.2.2 連鎖分析連鎖分析是一種基于家系的分析方法，它不依賴于對(duì)疾病的病理和生理生化異常的了解，而是根據(jù)減數(shù)分裂時(shí)染色體發(fā)生交換和重組的原理，通過(guò)研究遺傳標(biāo)記在家系中的共分離現(xiàn)象，來(lái)研究該遺傳標(biāo)記與致病基因位點(diǎn)連鎖與否從而確定致病基因位點(diǎn)。連鎖分析可分為參數(shù)連鎖分析（parametic linkage analysis）和非參數(shù)連鎖分析 （non-parametic linkage analysis）。參數(shù)分析中最常用的是最大似然率法，用 LOD（logarithm of odds, likelihoodof odds）值來(lái)衡量連鎖可能性的大小。參數(shù)分析法一般應(yīng)用于單基因遺傳病的基因定位，因而同一家系中只有一個(gè)基因參與的孟德?tīng)柺竭z傳病由于其遺傳模型較圖 1- 1 [25]第一張人類全基因組拷貝數(shù)變異圖譜

遺傳變異與精神疾病的關(guān)聯(lián)分析苷酸芯片技術(shù)，多重連接探針擴(kuò)增法(MLPA), 實(shí)時(shí)定量 PCR。圖 1-2 是比較基因組雜家芯片技術(shù)的原理圖。具體說(shuō)來(lái)，就是在一張芯片上用兩份標(biāo)記不同熒光素的樣品（檢測(cè)樣照樣品）同時(shí)進(jìn)行雜交，從而快速而又直觀地檢測(cè)實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品之組 DNA 的拷貝數(shù)量的差異。CGH 方法成本低, 效率高, 而且假陽(yáng)性和少。CGH 芯片對(duì)與腫瘤相關(guān)的拷貝數(shù)變異的檢測(cè)做出了巨大貢獻(xiàn)。雖然芯片方法得到大家的公認(rèn), 但是它的分辨率仍然受到固化在芯片上的 DN的大小(~60 bp)和密度(1 探針/6 kb)的限制。

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 白晶,張?jiān)聦W(xué),楊冬鶴,徐香玲,李集臨;幾種重要的分子標(biāo)記原理及RAPD應(yīng)用[J];哈爾濱師范大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報(bào);2004年05期

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本文編號(hào)：2741580