【摘要】： 目的和意義: 隨著吸毒人口逐年倍增,毒品濫用已經(jīng)成為全球性的社會和醫(yī)學問題。由于95%以上的脫毒者在短期內(nèi)復吸造成戒了再吸,吸了再戒,周而復始的惡性循環(huán),使得戒毒治療的長期效果不能令人滿意。因此,預防復吸已是全世界物質(zhì)依賴防治醫(yī)學中公認的最重要的課題。開發(fā)和研制既有脫毒防復吸作用,又能治療稽延癥狀,減少心理渴求的新藥物已成為當今醫(yī)學研究的重點、難點和熱點。 然而,目前國內(nèi)外均缺乏理想的防復吸藥物。常用的戒毒藥納曲酮雖能阻斷阿片類毒品與受體結(jié)合,但不能緩解稽延癥狀和心理渴求,使服藥者的順應性差;又因有效時間不夠長,停藥后24h即可復吸,致使6個月的操守率只有服藥病例的20%-30%。美沙酮維持治療在替代海洛因毒癮的同時,會使病人產(chǎn)生對美沙酮的新依賴,這種混合毒品形成的依賴比單一毒品更難戒掉。近年來,阿片受體部分激動劑丁丙喏啡(Buprenorphine,Bup)在戒毒臨床應用的療效較好,且有效時間長,不但能緩解稽延癥狀,而且能阻斷毒品的欣快感。但由于Bup口服吸收較差,本身也具有一定的依賴潛能,使得Bup難以成為一個理想的戒毒良藥。 噻吩諾啡是我所自行設計合成的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的Bup的衍生物。本研究室前期工作發(fā)現(xiàn),噻吩諾啡是一種新型非選擇性阿片受體部分激動劑。噻吩諾啡鎮(zhèn)痛效能比丁丙諾啡強、口服吸收好、具有抗嗎啡誘導的精神依賴的作用及安全性高等特點,而且在有效劑量僅為納曲酮的1/10-1/20的情況下,其拮抗嗎啡的生物效應竟長達約14 d(t1/2為108 h,約為納曲酮的26倍)。這一長效特性使其可降低服藥的脫失率,最大限度地提高脫毒后的操守率。噻吩諾啡最突出的特點是:在前期大量依賴試驗中噻吩諾啡均未表現(xiàn)出具有精神依賴和軀體依賴特性,說明該藥依賴性極低。上述特點決定了噻吩諾啡有望成為一個較理想的防止脫毒后復吸的藥物,具有誘人的應用前景。一旦上市將可能取代納曲酮和丁丙諾啡,占領(lǐng)絕大部分的戒毒與防復吸的臨床治療市場,使我國的戒毒成功率取得突破性進展,并有可能打入國際市場,為世界戒毒工作作出貢獻。 有關(guān)噻吩諾啡低依賴性的機制目前尚未闡明。本實驗室前期研究結(jié)果表明,噻吩諾啡對μ,δ,κ三種阿片受體的選擇性沒有差別,結(jié)合速率均較快,解離速度緩慢;在35S-GTPγ-S實驗中,噻吩諾啡對μ,κ受體的激動活性較強,對δ受體的激動活性較弱;用噻吩諾啡慢性處理CHO-μ細胞,可使膜阿片受體數(shù)量劑量依賴性下調(diào);這些結(jié)果尚不足以解釋噻吩諾啡的低成癮性。本課題根據(jù)目前已揭示的與依賴相關(guān)的神經(jīng)生物學基礎,如與軀體依賴相關(guān)的中樞藍斑核去甲腎上腺素功能;與精神依賴相關(guān)的獎賞環(huán)路中的單胺遞質(zhì);與神經(jīng)可塑性變化等為切入點,尋找噻吩諾啡與阿片類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的不同點,以便進一步了解噻吩諾啡低成癮性的機制。這不僅能拓展藥物依賴的神經(jīng)精神原理,而且能夠指導噻吩諾啡的臨床合理應用,探索以噻吩諾啡為主藥的戒毒復方的研究,具有重大的學術(shù)價值和重要的實際意義。 研究內(nèi)容和方法: 1、觀察噻吩諾啡的藥理學特性與對中樞阿片受體亞型選擇性的關(guān)系。本部分根據(jù)κ受體激動可以拮抗μ受體激動所引起的軀體依賴的理論,探討噻吩諾啡低依賴性是否與受體亞型的選擇有關(guān)。擬利用不同受體拮抗劑為工具藥,在小鼠疼痛和軀體依賴模型上觀察噻吩諾啡對中樞μ受體和κ受體功能的影響。 2、考察噻吩諾啡對依賴相關(guān)腦區(qū)單胺類遞質(zhì)含量及相關(guān)酶類活性的影響。本部分擬利用清醒動物腦微透析技術(shù)結(jié)合高效液相-電化學檢測(HPLC-ECD)等方法,以嗎啡為陽性對照藥物,觀察噻吩諾啡急、慢性給藥(納絡酮催促戒斷)對大鼠藍斑核、伏隔核、紋狀體等藥物依賴密切相關(guān)腦區(qū)單氨類神經(jīng)遞質(zhì)釋放的影響,同時測定遞質(zhì)代謝限速酶單胺氧化酶(Monoamine oxidase,MAO)活性的變化,比較分析噻吩諾啡與嗎啡急、慢性給藥后不同腦區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)的單胺類遞質(zhì)釋放和MAO活性的變化,進一步從遞質(zhì)水平探討噻吩諾啡低依賴性的神經(jīng)機制。 3、評價噻吩諾啡對突觸可塑性的影響。該部分采用透射電鏡技術(shù),定性觀察與突觸可塑性變化密切相關(guān)的突觸界面結(jié)構(gòu)參數(shù);用Western blot的方法檢測位于突觸囊泡膜上的突觸素(Synaptophysin,SYP)一種鈣結(jié)合蛋白。觀察并測量噻吩諾啡慢性處理大鼠伏隔核,海馬CA1區(qū)神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)、突觸界面結(jié)構(gòu)參數(shù)的改變;檢測突觸素在成癮相關(guān)腦區(qū)含量的變化,探討該藥對大鼠突觸結(jié)構(gòu)可塑性的影響,并通過比較分析噻吩諾啡與嗎啡給藥后上述指標的異同變化,進一步分析噻吩諾啡的低依賴性的突觸機制。 主要結(jié)果與結(jié)論: 1.在小鼠乙酸扭體模型上,腦室注射κ受體特異性拮抗劑Nor-BNI可以抑制噻吩諾啡的鎮(zhèn)痛效果,使其鎮(zhèn)痛強度從100%下降至70.94%;在小鼠熱輻射甩尾模型上,Nor-BNI使噻吩諾啡的可能最大鎮(zhèn)痛百分率從69.79%下降至41.19%。用μ受體特異性拮抗劑納洛肼也能部分抑制噻吩諾啡的鎮(zhèn)痛效果,使其鎮(zhèn)痛強度分別下降38.24%和44.11%,略強于κ受體拮抗劑Nor-BNI。在小鼠軀體依賴模型形成實驗中,Nor-BNI+噻吩諾啡組、噻吩諾啡組和噻吩諾啡+嗎啡組給與納洛酮催促以后,均沒有產(chǎn)生跳躍等軀體依賴的癥狀。結(jié)果提示,噻吩諾啡鎮(zhèn)痛作用與其激動中樞μ和κ受體均有關(guān);但噻吩諾啡的低成癮性與激動中樞κ受體的關(guān)系尚不明確,可能是κ受體在中樞的分布與μ受體不同,不能干預藍斑核μ受體誘導的軀體依賴效應。 2.噻吩諾啡急、慢性(納洛酮促催戒斷)處理不影響大鼠藍斑核內(nèi)去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)的含量,也不影響伏隔核和紋狀體內(nèi)多巴胺(Dopamine,DA)的含量,各腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)的含量與鹽水對照組動物相同(P0.05),而嗎啡慢性(納洛酮促催戒斷)處理后NE和DA的含量增加是其依賴性的神經(jīng)基礎,這可能是噻吩諾啡依賴性低的神經(jīng)機制之一。與鹽水對照組和嗎啡組比較,噻吩諾啡慢性處理大鼠給予納洛酮催促后紋狀體內(nèi)DA的代謝產(chǎn)物3,4-二羥基苯乙酸(3,4-hihydroxyphenylacetic acid,DOPAC)、高香草酸(Homovanillic acid,HVA)明顯升高,同時MAO活性顯著增強,提示在該腦區(qū)噻吩諾啡可能是通過增強MAO的活性,加速了DA的代謝,阻斷了依賴形成神經(jīng)通路的DA遞質(zhì)含量的顯著增加,進而不表現(xiàn)出依賴特性。 3.噻吩諾啡慢性處理對大鼠伏隔核突觸素含量有升高作用,對大鼠海馬區(qū)突觸素含量無影響,而嗎啡對海馬區(qū)突觸素含量的有降低作用,提示噻吩諾啡對學習記憶的影響顯著小于嗎啡。噻吩諾啡組與鹽水對照組相比,伏隔核突觸活性區(qū)長度及突觸后致密質(zhì)厚度顯著減小(P0.01),海馬CA1區(qū)突觸活性區(qū)長度減小(P0.01);與嗎啡組相比,伏隔核區(qū)突觸間隙減小(P0.05)及突觸活性區(qū)長度增厚(P0.05),海馬CA1區(qū)突觸活性區(qū)長度(P0.05)和突觸后致密物厚度均增加(P0.05)。上述結(jié)果提示噻吩諾啡和嗎啡均可以降低大鼠伏隔核和海馬CA1區(qū)神經(jīng)元突觸的傳遞效能,但突觸結(jié)構(gòu)參數(shù)的變化反映出的認知功能的損害程度上噻吩諾啡明顯低于嗎啡,這可能是噻吩諾啡的低依賴性而區(qū)別于嗎啡的突觸機制。 綜上所述,本研究從受體、神經(jīng)遞質(zhì)、突觸可塑性三個方面入手,探討了噻吩諾低成癮性的可能機制,為全面深入闡明噻吩諾啡的作用特點及其合理應用并進一步開發(fā)提供實驗依據(jù)。
【學位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2008
【分類號】：R96;R749.61

【參考文獻】

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1 吳馥梅，杜紅燕，章子貴;突觸界面曲率及其生理意義[J];神經(jīng)解剖學雜志;1994年01期

2 談紹強,曾水金,曾亮,張勇光,張耀澄,馬甲榮,丘通明;2513例藥物濫用者HIV檢測與流行病學調(diào)查[J];中國藥物依賴性雜志;2000年03期

3 楊曉松,王永崇,朱光榮,景風標,毛超,楊潔,李云飛;鹽酸納曲酮防復吸初步研究[J];中國藥物依賴性雜志;1998年03期

本文編號：2736184