【摘要】：2-(α-羥基戊基)苯基酸鉀鹽(Potassium2-(1-hydroxypentyl)-benzoate, dl-PHPB)是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研發(fā)的的新化合物,它是丁基苯酞的前藥。以往的研究表明,dl-PHPB可改善缺血區(qū)腦血流,降低梗死體積。此外,dl-PHPB對(duì)慢性腦低灌注大鼠、Aβ誘導(dǎo)的癡呆及快速老化小鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙均有改善作用,為了進(jìn)一步明確dl-PHPB的抗AD作用靶點(diǎn),本研究觀察了dl-PHPB的神經(jīng)保護(hù)作用,并對(duì)dl-PHPB的抗AD作用機(jī)制進(jìn)行了探討。本工作分為以下幾個(gè)方面： 第一部分2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽對(duì)過(guò)氧化氫損傷的SK-N-SH細(xì)胞抗凋亡作用研究 凋亡是由基因調(diào)控的細(xì)胞自主性、程序性死亡。目前許多研究表明在神經(jīng)退行性疾病和腦卒中病人的腦組織中存在大量神經(jīng)元的凋亡,而氧化應(yīng)激是引起神經(jīng)元凋亡的L要原因。因此,能夠抑制氧化應(yīng)激所致凋亡的藥物可能在治療神經(jīng)退行性疾病和腦卒中中有著很好的應(yīng)用前景。為此,我們采用H2O2損傷模型,觀察dl-PHPB的神經(jīng)保護(hù)作用及其可能的機(jī)制。 我們首先評(píng)價(jià)了dl-PHPB對(duì)H2O2損傷的SK-N-SH細(xì)胞生存率和凋亡率的影響。利用MTT方法檢測(cè)細(xì)胞生存率,結(jié)果顯示,SK-N-SH細(xì)胞經(jīng)H2O2150μM作用24h后,生存率顯著低于正常對(duì)照組,dl-PHPB10μM處理組可顯著提高細(xì)胞生存率。應(yīng)用Hoechst33342熒光染色法檢測(cè)細(xì)胞凋亡。結(jié)果顯示,正常對(duì)照組細(xì)胞的凋亡率較低,經(jīng)H2O2處理24h后細(xì)胞凋亡率明顯升高,給予0.1、1、及10μM dl-PHPB處理后,細(xì)胞凋亡率呈劑量依賴性下降,其中dl-PHPB1、10μM劑量組的細(xì)胞凋亡率與模型組相比具有顯著性差異。 為進(jìn)一步了解dl-PHPB的抗凋亡作用機(jī)理,我們對(duì)凋亡相關(guān)基因的表達(dá)進(jìn)行了測(cè)定。Real-Time PCR結(jié)果顯示H2O2損傷24h后SK-N-SH細(xì)胞中Bax基因表達(dá)明顯增加,Bcl-w表達(dá)顯著下降,給予dl-PHPB10μM處理的細(xì)胞其Bax基因表達(dá)明顯下降,Bcl-w表達(dá)明顯增加。Western blot結(jié)果顯示H2O2可明顯下調(diào)Bcl-2的表達(dá),對(duì)Bax、Caspase3的蛋白表達(dá)具有上調(diào)作用,dl-PHPB處理后可部分逆轉(zhuǎn)以上作用,顯示dl-PHPB抗凋亡作用與其調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)。 隨后,我們對(duì)凋亡相關(guān)基因的上游信號(hào)通路PKCa的蛋白表達(dá)進(jìn)行了測(cè)定。結(jié)果顯示H2O2損傷24h后,PKCa的表達(dá)明顯下降,給予dl-PHPB處理后,可顯著上調(diào)PKCa的表達(dá)。 本部分研究提示dl-PHPB可能通過(guò)增加PKCa的表達(dá)而增加抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-w的表達(dá),降低促凋亡基因Bax、Caspase3的表達(dá)而發(fā)揮其抗凋亡作用,PKC信號(hào)通路可能參與dl-PHPB的神經(jīng)保護(hù)作用。 第二部分2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠抗AD作用機(jī)制研究 細(xì)胞外由β-淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑和細(xì)胞內(nèi)以過(guò)磷酸化的Tau蛋白為核心形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)是阿爾茨海默病的的兩大病理學(xué)特征,本研究采用APP/PS1轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠模型,重點(diǎn)觀察了dl-PHPB對(duì)15月齡轉(zhuǎn)基因小鼠皮層、海馬中Tau蛋白、β-淀粉樣蛋白及其相關(guān)凋節(jié)酶的影響。 Western blot結(jié)果顯示,與同齡野生型小鼠相比,15月齡轉(zhuǎn)基因小鼠皮層、海馬中P-Tau (S396)、P-Tau (T205)位點(diǎn)的蛋白表達(dá)明顯增高,給予dl-PHPB30mg/kg處理后可顯著降低轉(zhuǎn)基因小鼠皮層、海馬中P-Tau (S396)、P-Tau (T205)位點(diǎn)的蛋白表達(dá)。在皮層中,P-Tau (S199)位點(diǎn)的蛋白表達(dá)在野生型與轉(zhuǎn)基因小鼠中沒(méi)有明顯差別。轉(zhuǎn)基因小鼠海馬中的P-Tau (S199)蛋白表達(dá)顯著高于同齡野生型小鼠,給予dl-PHPB處理后可顯著降低該蛋白的表達(dá)。轉(zhuǎn)基因小鼠P-Tau (S404)位點(diǎn)的蛋白表達(dá)在野生型與轉(zhuǎn)基因小鼠皮層、海馬中均沒(méi)有明顯差別,dl-PHPB對(duì)P-Tau (S404)位點(diǎn)的蛋白表達(dá)也無(wú)明顯調(diào)節(jié)作用。 隨后,我們對(duì)調(diào)節(jié)Tau蛋白磷酸化的主要蛋白激酶GSK-3β、CDK5及磷酸酶PP2A的蛋白表達(dá)進(jìn)行了測(cè)定。結(jié)果表明,與野生型小鼠相比,轉(zhuǎn)基因小鼠海馬中P-GSK-3β(Y216)位點(diǎn)的蛋白表達(dá)明顯增加,dl-PHPB可顯著降低其表達(dá)。Tg小鼠皮層、海馬中P-CDK5(S159)位點(diǎn)的蛋白表達(dá)均明顯高于同齡野生型小鼠,dl-PHPB可顯著降低Tg小鼠皮層、海馬中P-CDK5(S159)位點(diǎn)的蛋自表達(dá)。與野生型小鼠相比,APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠皮層、海馬中total-GSK-3β和total-CDK5的蛋白表達(dá)無(wú)明顯改變,dl-PHPB對(duì)total-GSK-3β和total-CDK5的蛋自表達(dá)也無(wú)明顯影響。P-GSK-3p(S9).P-GSK-3α(Y279)及PP2A的蛋白表達(dá)在各組間亦無(wú)顯著差別。 免疫組化結(jié)果顯示,在15月齡APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠皮層及海馬中均有大量β-淀粉樣肽沉積,在皮層及海馬中,dl-PHPB處理組與轉(zhuǎn)基因組小鼠相比β-淀粉樣肽的含量均無(wú)明顯改變。與同月齡野生型小鼠相比,15月齡轉(zhuǎn)基因小鼠皮層、海馬中TBS soluble、TBST soluble和Guanidine soluble的Aβ1-42含量明顯增加,dl-PHPB對(duì)三種形式的Aβ1-42含量均無(wú)明顯影響。 Western blot結(jié)果顯示,與野生型小鼠相比,轉(zhuǎn)基因小鼠皮層及海馬中的P-APP(T668)位點(diǎn)的蛋白表達(dá)顯著增加,給予dl-PHPB處理后可明顯降低P-APP(T668)位點(diǎn)的蛋白表達(dá)。APP、α-APP、ADAM17及ADAM10的蛋白表達(dá)在野生型小鼠、轉(zhuǎn)基因小鼠及dl-PHPB處理組小鼠皮層和海馬中均無(wú)明顯改變。 本部分研究提示dl-PHPB對(duì)Tau蛋白磷酸化的調(diào)節(jié)作用及對(duì)磷酸化APP的降低作用可能與其抗AD作用有關(guān)。GSK-3β和CDK5參與dl-PHPB對(duì)磷酸化Tau蛋白的調(diào)節(jié)作用。dl-PHPB對(duì)β-淀粉樣肽的含量無(wú)明顯調(diào)節(jié)作用。 第三部分：2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽對(duì)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染APP695的SK-N-SH細(xì)胞中Tau蛋白磷酸化的調(diào)節(jié)作用研究 Tau蛋白磷酸化誘導(dǎo)的神經(jīng)元毒性被認(rèn)為是阿爾茨海默病的重要病理機(jī)制之一,在本部分研究中,我們對(duì)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染APP695的SK-N-SH細(xì)胞中磷酸化Tau蛋白Ser396、Thr205和Ser199位點(diǎn)的蛋白表達(dá)進(jìn)行了測(cè)定,并評(píng)價(jià)了dl-PHPB對(duì)三種磷酸化Tau蛋白的含量影響。在此基礎(chǔ)上重點(diǎn)觀察了dl-PHPB對(duì)Tau蛋白磷酸化的主要蛋白激酶GSK-3β和CDK5的蛋白表達(dá)影響,以期闡明dl-PHPB的抗AD作用機(jī)理。 Western blot結(jié)果顯示,穩(wěn)定轉(zhuǎn)染APP695的SK-N-SH細(xì)胞中Ser396、Thr205和Ser199位點(diǎn)的Tau蛋白表達(dá)顯著高于野生型SK-N-SH細(xì)胞,給予dl-PHPB處理后,可明顯降低Ser396、Thr205位點(diǎn)的Tau蛋白表達(dá)。dl-PHPB對(duì)Ser199位點(diǎn)的Tau蛋白表達(dá)無(wú)明顯影響。 對(duì)GSK-3β和CDK5的研究表明,dl-PHPB1μM可顯著增加P-GSK-3β (S9)位點(diǎn)的蛋白表達(dá)。dl-PHPB0.1μM、1μM和10μM處理后均能不同程度抑制P-GSK-3p (Y216)、P-GSK3a(Y279)和P-CDK5(S159)位點(diǎn)的蛋自表達(dá),但對(duì)total GSK-3β和CDK5的蛋白表達(dá)沒(méi)有明顯影響。以L對(duì)SK-N-SH APP695細(xì)胞株中不同位點(diǎn)的Tau蛋白磷酸化水平的研究提示,dl-PHPB可能通過(guò)調(diào)節(jié)GSK-3β和CDK5的磷酸化水平而抑制Tau蛋白磷酸化,發(fā)揮其抗AD的作用。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：2729188