【摘要】：研究背景:在許多有活性的羰基化合物和糖化終末產(chǎn)物(AGEs)的前體中,甲基乙二醛(MG)可能對(duì)細(xì)胞內(nèi)的AGEs的形成起著關(guān)鍵作用。以前的研究已經(jīng)報(bào)道AGEs與阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病機(jī)制有關(guān),即與由異常磷酸化的tau聚合而成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)的形成有關(guān)。研究報(bào)道AD患者體內(nèi)的MG水平是正常人體內(nèi)的兩倍,而其在腦脊液的濃度是血漿中的五到七倍。MG的特異清除酶——乙二醛酶I(Glyoxalase I)的表達(dá)在AD的早期階段有減少,而在AD的中末期有增加。另外有研究證明乙二醛酶I在tau的轉(zhuǎn)基因小鼠P301L中有明顯的升高,這表明MG與tau之間有聯(lián)系。而細(xì)胞內(nèi)的AGEs與PHF-tau共定位,AGEs和糖化的tau蛋白培養(yǎng)可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激并最終導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和細(xì)胞死亡,暗示了AGEs和tau之間有某種內(nèi)在聯(lián)系。我們推測(cè),MG作為AGEs重要的高活性的前體,可能是AD的tau病理性改變重要的上游致病因素之一。因此,探明其在tau蛋白異常磷酸化中的機(jī)制,對(duì)進(jìn)一步理解AD和尋找新的防治途徑具有重要意義。 目的:探討MG對(duì)tau蛋白磷酸化的影響及其作用機(jī)制。 方法:用不同濃度的MG處理SK-N-SH細(xì)胞不同時(shí)間,觀察在不影響細(xì)胞活性的MG濃度和處理時(shí)間的條件下,通過(guò)western blotting和免疫熒光等方法檢測(cè)經(jīng)MG處理后的細(xì)胞,tau蛋白磷酸化變化模式,并探討tau磷酸化相關(guān)的蛋白激酶和磷酸酶活性及其在tau磷酸化中的作用;使用相關(guān)激酶的抑制劑和氨基胍闡明MG影響tau蛋白異常磷酸化的可能機(jī)制。 結(jié)果: 1.用不同濃度的MG處理SK-N-SH細(xì)胞1小時(shí),或者用1.0 mM濃度的MG處理細(xì)胞不同時(shí)間,發(fā)現(xiàn)用少于5 mM的MG處理細(xì)胞1小時(shí)或者用1 mM的MG處理細(xì)胞時(shí)間低于4小時(shí)對(duì)細(xì)胞的活性無(wú)明顯影響。 2.用不同濃度的MG分別處理細(xì)胞1小時(shí),或者用1.0 mM濃度的MG處理細(xì)胞不同小時(shí),可以觀察到MG能夠誘導(dǎo)tau在許多不同位點(diǎn)磷酸化。 3. GSK-3β和p38在MG誘導(dǎo)的tau異常磷酸化中激活。 4. JNK,Erk1/2,cdk5在MG誘導(dǎo)的tau異常磷酸化中不起作用。 5. PP2A的活性在MG誘導(dǎo)的tau異常磷酸化中未改變。 6.使用GSK-3β和p38的抑制劑能夠減弱MG誘導(dǎo)的tau的異常磷酸化。 7.使用氨基胍(AG)處理細(xì)胞,能夠改善MG引起的tau的異常磷酸化。 結(jié)論:MG能夠引起SK-N-SH細(xì)胞中tau蛋白的磷酸化,這可能是通過(guò)調(diào)節(jié)GSK-3β和p38,而氨基胍可以逆轉(zhuǎn)tau蛋白的磷酸化。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R749.16

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2723266