發(fā)布時間：2020-06-21 01:20

【摘要】：研究背景:在許多有活性的羰基化合物和糖化終末產(chǎn)物(AGEs)的前體中,甲基乙二醛(MG)可能對細(xì)胞內(nèi)的AGEs的形成起著關(guān)鍵作用。以前的研究已經(jīng)報道AGEs與阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病機制有關(guān),即與由異常磷酸化的tau聚合而成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)的形成有關(guān)。研究報道AD患者體內(nèi)的MG水平是正常人體內(nèi)的兩倍,而其在腦脊液的濃度是血漿中的五到七倍。MG的特異清除酶——乙二醛酶I(Glyoxalase I)的表達(dá)在AD的早期階段有減少,而在AD的中末期有增加。另外有研究證明乙二醛酶I在tau的轉(zhuǎn)基因小鼠P301L中有明顯的升高,這表明MG與tau之間有聯(lián)系。而細(xì)胞內(nèi)的AGEs與PHF-tau共定位,AGEs和糖化的tau蛋白培養(yǎng)可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激并最終導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和細(xì)胞死亡,暗示了AGEs和tau之間有某種內(nèi)在聯(lián)系。我們推測,MG作為AGEs重要的高活性的前體,可能是AD的tau病理性改變重要的上游致病因素之一。因此,探明其在tau蛋白異常磷酸化中的機制,對進一步理解AD和尋找新的防治途徑具有重要意義。 目的:探討MG對tau蛋白磷酸化的影響及其作用機制。 方法:用不同濃度的MG處理SK-N-SH細(xì)胞不同時間,觀察在不影響細(xì)胞活性的MG濃度和處理時間的條件下,通過western blotting和免疫熒光等方法檢測經(jīng)MG處理后的細(xì)胞,tau蛋白磷酸化變化模式,并探討tau磷酸化相關(guān)的蛋白激酶和磷酸酶活性及其在tau磷酸化中的作用;使用相關(guān)激酶的抑制劑和氨基胍闡明MG影響tau蛋白異常磷酸化的可能機制。 結(jié)果: 1.用不同濃度的MG處理SK-N-SH細(xì)胞1小時,或者用1.0 mM濃度的MG處理細(xì)胞不同時間,發(fā)現(xiàn)用少于5 mM的MG處理細(xì)胞1小時或者用1 mM的MG處理細(xì)胞時間低于4小時對細(xì)胞的活性無明顯影響。 2.用不同濃度的MG分別處理細(xì)胞1小時,或者用1.0 mM濃度的MG處理細(xì)胞不同小時,可以觀察到MG能夠誘導(dǎo)tau在許多不同位點磷酸化。 3. GSK-3β和p38在MG誘導(dǎo)的tau異常磷酸化中激活。 4. JNK,Erk1/2,cdk5在MG誘導(dǎo)的tau異常磷酸化中不起作用。 5. PP2A的活性在MG誘導(dǎo)的tau異常磷酸化中未改變。 6.使用GSK-3β和p38的抑制劑能夠減弱MG誘導(dǎo)的tau的異常磷酸化。 7.使用氨基胍(AG)處理細(xì)胞,能夠改善MG引起的tau的異常磷酸化。 結(jié)論:MG能夠引起SK-N-SH細(xì)胞中tau蛋白的磷酸化,這可能是通過調(diào)節(jié)GSK-3β和p38,而氨基胍可以逆轉(zhuǎn)tau蛋白的磷酸化。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R749.16

【共引文獻(xiàn)】

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2 褚文政,錢采楙;側(cè)腦室注射鏈脲霉素引起大鼠腦Aβ_(1-40)和Aβ_(1-42)表達(dá)增加[J];第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報;2005年15期

3 陳擁彬,劉德明;糖尿病對學(xué)習(xí)記憶的影響及其機制[J];中國組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志;2005年02期

4 胡慧;王平;孔明望;丁鳳敏;;補腎化痰法對阿爾茨海默病大鼠腦組織CDk5 mRNA表達(dá)的影響[J];光明中醫(yī);2009年11期

5 肖謙,汪恕萍;多元醇通路與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系研究進展[J];國外醫(yī)學(xué).內(nèi)分泌學(xué)分冊;2001年03期

6 李紅星;胰島素與認(rèn)知功能[J];國外醫(yī)學(xué).內(nèi)分泌學(xué)分冊;2003年05期

7 黃樹其;黃流清;;糖化終末產(chǎn)物與阿爾茨海默病[J];國外醫(yī)學(xué)(老年醫(yī)學(xué)分冊);2003年04期

8 牛桂芬;肖謙;;糖基化終末產(chǎn)物在阿爾茨海默病發(fā)病中的作用[J];國外醫(yī)學(xué)(老年醫(yī)學(xué)分冊);2006年02期

9 黃流清;Alzheimer病與糖代謝異常[J];國外醫(yī)學(xué).神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊;2001年05期

10 張曉玲;Alzheimer病與胰島素抵抗[J];國外醫(yī)學(xué)(神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊);2003年03期

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2 李曉紅;高級糖化終產(chǎn)物誘導(dǎo)阿爾茨海默病樣病理改變及相關(guān)機制研究[D];華中科技大學(xué);2011年

3 劉穎;缺血性腦血管病和阿爾茨海默病腦組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白及其作用的研究[D];武漢大學(xué);2011年

4 吳麗莎;衰老蛋白p66shc在D-半乳糖誘導(dǎo)小鼠內(nèi)耳老化中的作用及其機制的研究[D];華中科技大學(xué);2012年

5 孫增榮;2型糖尿病伴發(fā)認(rèn)知功能障礙的危險因素研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

6 王真;晚期糖基化終產(chǎn)物促星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老機理及衰老小鼠脾臟T淋巴細(xì)胞的凋亡抗性[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2002年

7 張建偉;糖基化終產(chǎn)物對內(nèi)皮細(xì)胞RAGE基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的影響及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的探討[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2001年

8 彭英;左旋丁基苯酞抗腦缺血和抗老年癡呆的藥理作用及機制研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2004年

9 芮妍芳;β-淀粉樣蛋白對海馬神經(jīng)元的急性損傷及其機理研究[D];清華大學(xué);2006年

10 胡慧;補腎化痰法對Alzheimer病模型大鼠Tau蛋白異常磷酸化調(diào)節(jié)作用的研究[D];湖北中醫(yī)學(xué)院;2007年

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5 牛桂芬;AGEs對人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的毒性作用及其機制的初步研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2006年

6 王碧蕾;單克隆抗體技術(shù)檢測血清與組織糖基化終產(chǎn)物的初步應(yīng)用[D];東南大學(xué);2006年

7 王積慧;急性冠脈綜合征患者血漿晚期蛋白氧化產(chǎn)物及糖基化終產(chǎn)物升高的機制及意義[D];東南大學(xué);2006年

8 王敏;褪黑素對Aβ_（25-35）誘導(dǎo)的AD大鼠認(rèn)知障礙和海馬tau蛋白磷酸化的保護作用研究[D];山東大學(xué);2007年

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本文編號：2723266