【摘要】：阿爾茨海默病是癡呆的常見病因,環(huán)境和遺傳因素共同作用導(dǎo)致其發(fā)病。2009年兩項(xiàng)大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)了CLU基因多態(tài)性與阿爾茨海默病關(guān)聯(lián),開啟了除ApoE基因以外的研究之路。本研究應(yīng)用分子流行病學(xué)的方法,通過在CLU全基因范圍內(nèi)選取標(biāo)簽SNPs,研究CLU基因多態(tài)性在漢族人群散發(fā)性阿爾茨海默病患者中的分布及其與發(fā)病的相關(guān)性,該多態(tài)性與輕度認(rèn)知損害和認(rèn)知功能的關(guān)系,以及血清clusterin水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。 第一部分CLU基因多態(tài)性與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究 目的：觀察CLU基因多態(tài)性在散發(fā)性阿爾茨海默病患者中的分布特點(diǎn),并探討其與發(fā)病的相關(guān)性。 材料與方法：病例對(duì)照研究,收集散發(fā)性阿爾茨海默病患者和認(rèn)知正常者的臨床資料,采用標(biāo)準(zhǔn)試劑盒提取研究對(duì)象外周血DNA。按其發(fā)病年齡,散發(fā)性阿爾茨海默病患者分為晚發(fā)型阿爾茨海默病組和早發(fā)型阿爾茨海默病組。按照年齡,認(rèn)知正常者分為認(rèn)知正常老年組和認(rèn)知正常中年組。根據(jù)HapMap數(shù)據(jù)庫中CHB(中國北京的漢族人)的SNPs數(shù)據(jù),通過Haploview 4.2軟件的Tagger程序在CLU全基因范圍內(nèi)選擇標(biāo)簽SNPs。以LDR技術(shù)檢測CLU標(biāo)簽SNPs的基因型,ARMS技術(shù)檢測ApoE的基因型。應(yīng)用基于最大似然(expectation maximization)算法的Haploview 4.2軟件進(jìn)行單體型推斷。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析發(fā)病的相關(guān)因素。 結(jié)果：共入選了430例散發(fā)性阿爾茨海默病患者,其中,晚發(fā)型阿爾茨海默病組278例,早發(fā)型阿爾茨海默病組152例。462例認(rèn)知正常者,其中,認(rèn)知正常老年組358例,認(rèn)知正常中年組104例。通過Tagger程序,選取了5個(gè)標(biāo)簽SNPs.CLU rs9331888位點(diǎn)多態(tài)性方面,散發(fā)性阿爾茨海默病組CG基因型的分布頻率高于認(rèn)知正常組(p=0.008),早發(fā)型阿爾茨海默病組CG基因型的分布頻率明顯高于認(rèn)知正常中年組(p=0.000),G等位基因在早發(fā)型阿爾茨海默病組的頻率高于認(rèn)知正常中年組(p=0.011);CLU rs9331942位點(diǎn)多態(tài)性方面,晚發(fā)型阿爾茨海默病組CT基因型的分布頻率低于認(rèn)知正常老年組(p=0.047)。單體型推斷發(fā)現(xiàn),rs2279590-rs11136000-rs9331888三個(gè)位點(diǎn)構(gòu)成的G-C-C單體型在認(rèn)知正常中年組頻率明顯高于早發(fā)型阿爾茨海默病組(p=0.019)rs3087554-rs9331888兩個(gè)位點(diǎn)構(gòu)成的A-G單體型在早發(fā)型阿爾茨海默病組頻率高于認(rèn)知正常中年組(p=0.020),G-C單體型則低于認(rèn)知正常中年組(p=0.033)。病例組ApoEε4(+)基因型的分布頻率高于對(duì)照組(p=0.000),ApoEε2(+)基因型的分布頻率則低于對(duì)照組(p0.01)。CLU其它3個(gè)標(biāo)簽SNPs各基因型和等位基因在病例組和對(duì)照組的分布無差異(p0.05)。 多因素Logistic回歸分析顯示,rs9331888 CG基因型是散發(fā)性阿爾茨海默病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,rs9331942 CT基因型是散發(fā)性阿爾茨海默病的保護(hù)因素。在平衡了“性別”、“年齡”、“文化程度”、“嗜好吸煙”、“嗜好飲酒”、“高血壓”、“糖尿病”、“血脂異�！�、‘'ApoEε4(+)基因型”和“ApoE￡2(+)基因型”后,rs9331888 CG基因型者發(fā)生阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是CC基因型者的2.010倍(0R=2.010,95% CI：1.356-2.977,p=0.001),CG基因型者發(fā)生早發(fā)型阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是CC基因型的4.192倍(0R=4.192,95% CI：2.127-8.260,p=0.000),GG基因型發(fā)生早發(fā)型阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是CC基因型的2.496倍(0R=2.496,95% CI：1.137-5.483,p=0.023),G等位基因發(fā)生早發(fā)型阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是C等位基因的1.605倍(0R=1.605,95%CI：1.098-2.345,p=0.015)：rs9331942 CT基因型發(fā)生阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是CC基因型的0.584倍(OR=0.584,95% CI：0.350-0.973,p=0.039)。ApoE￡4(+)基因型者發(fā)生阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是ApoEε4(-)基因者的3.182倍(0R=3.182,95% CI：2.352-4.304,p=0.000),ApoE￡2(+)基因型發(fā)生阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是ApoE￡2(-)基因型的0.41 5倍(OR=0.415,95% CI：0.263-0.655,p=0.000)。其它保護(hù)因素為“文化程度”,文化程度在初中及以上者發(fā)生阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是初中以下者的0.489倍(0R=0.489,95% CI：0.358-0.667,p=0.000),發(fā)生晚發(fā)型阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是0.439倍(OR=0.439.95% CI：0.302-0.637,p=0.000)。危險(xiǎn)因素為“吸煙”、“年齡”和“性別”。吸煙者發(fā)生阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的1.503倍(0R=1.503,95%CI：1.033-2.188, p=0.033),年齡與晚發(fā)型阿爾茨海默病成正相關(guān)(0R=1.110,95% CI：1.076-1.145,p=0.000),男性發(fā)生早發(fā)型阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是女性的2.103倍(OR=2.103,95% CI：1.196-3.697,p=0.010)。CLU rs9331888基因型與早發(fā)型阿爾茨海默病的嚴(yán)重程度有一定的關(guān)聯(lián)。 結(jié)論：CLU rs9331888位點(diǎn)CG基因型是散發(fā)性阿爾茨海默病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對(duì)早發(fā)型阿爾茨海默病的影響尤為突出,與其嚴(yán)重程度有一定的關(guān)聯(lián);CLUrs93319942位點(diǎn)CT基因型可能是散發(fā)性阿爾茨海默病的保護(hù)因素。ApoE￡4基因型是阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素,ApoEε2基因型是保護(hù)因素。未發(fā)現(xiàn)CLU其他3個(gè)SNPs多態(tài)性與疾病的聯(lián)系。 第二部分CLU基因多態(tài)性與輕度認(rèn)知損害及認(rèn)知功能的相關(guān)性研究 目的：探討CLU 5個(gè)標(biāo)簽SNPs位點(diǎn)與輕度認(rèn)知損害及認(rèn)知功能的相關(guān)性。 材料與方法：病例對(duì)照研究,收集輕度認(rèn)知損害和認(rèn)知正常者的臨床資料。輕度認(rèn)知損害符合Peterson診斷操作標(biāo)準(zhǔn)。采用標(biāo)準(zhǔn)試劑盒提取研究對(duì)象外周血DNA。以LDR技術(shù)檢測CLU標(biāo)簽SNPs的基因型,ARMS技術(shù)檢測ApoE的基因型。所有研究對(duì)象完成一套華山認(rèn)知檢測。認(rèn)知功能的分析指標(biāo)包括聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)、連線測驗(yàn)B、Stroop色詞測驗(yàn)、Rey-0復(fù)雜圖片模仿回憶、言語流暢性測驗(yàn)。根據(jù)CLU和ApoE基因多態(tài)性對(duì)不同基因型的認(rèn)知功能進(jìn)行協(xié)方差分析。 結(jié)果：共入選輕度認(rèn)知損害患者60例,認(rèn)知正常者61例。CLU 5個(gè)SNPs基因型及等位基因頻率在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。CLU rs9331888 CG基因型在輕度認(rèn)知損害組的頻率高于認(rèn)知正常組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異趨勢(p=0.173)。ApoEε4等位基因在輕度認(rèn)知損害組的頻率高于認(rèn)知正常組分布頻率,存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.041)。校正年齡,文化程度影響后,在認(rèn)知正常組,CLU rs9331888 CG型者聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)長回憶得分低于非CG者,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.026);ApoE￡4(+)者Stroop色詞測驗(yàn)得分低于ε4(-)者,存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.005)。在輕度認(rèn)知障礙組,ApoEε4(+)者聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)長回憶得分低于ε4(-),存在差異趨勢(p=0.063)。 結(jié)論：CLU rs9331888基因型可能與輕度認(rèn)知損害有關(guān)。CLU和ApoE與認(rèn)知功能可能有關(guān)。 第三部分血清clusterin水平與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究 目的：探討血清clusterin水平與認(rèn)知障礙的相關(guān)性。 材料與方法：收集認(rèn)知正常者、輕度認(rèn)知損害患者、阿爾茨海默病患者的臨床資料。應(yīng)用ELISA法測定血清clusterin水平,對(duì)三組研究對(duì)象血清clusterin的差異進(jìn)行協(xié)方差分析。 結(jié)果：共入選認(rèn)知正常組30例,輕度認(rèn)知損害組32例,阿爾茨海默病組24例。校正性別、年齡、高血壓、血脂水平、血糖,心臟病等因素后,三組間血清clusterin水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。輕度認(rèn)知障礙組的血清clusterin水平高于認(rèn)知正常組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異趨勢(p=0.053)。快進(jìn)展型阿爾茨海默病者血清clusterin水平與慢進(jìn)展型阿爾茨海默病者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)論：血清clusterin水平可能在一定程度上與認(rèn)知障礙有關(guān)聯(lián)。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R749.1

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本文編號(hào)：2716547